[发明专利]合成吲哚并咔唑化合物的聚合物缀合物

说明书

本发明涉及通过引起具有高产品收率的高纯产品的合成路线来制备吲哚并咔唑化合物的聚合物缀合物，尤其是K-252a的聚合物缀合物及其衍生物的方法。

在又一方面，本发明涉及新的K-252a的聚合物缀合物及其衍生物，其中将聚合物单元连接至K-252a化合物或至K-252a衍生化合物的化学基团的特征在于5-元噁唑烷二酮式环状结构。这些新的聚合物缀合物通过具有高纯度和高收率的新合成路线获得。

在文献中，K-252a及其衍生物在预防、减轻和治疗激酶-有关的病理学状况，尤其是HMGB1-有关的病理学状况比如中枢和周围神经系统的神经障碍、神经病和神经变性疾病中的治疗潜力描述于(例如PCT/EP2005/008258，Annu Rev Pharmacol Toxicol.2004；44：451-74；Neurochem Int.2001 Nov-Dec；39(5-6)：459-68；Neuroport.2000 Nov 9；11(16)：3453-6；Neuroscience.1998 Sep；86(2)：461-72；Brains Res.1994 Jul 4；650(1)：170-4)。此外，现有技术公开了这些吲哚并咔唑化合物在预防、减轻和治疗皮肤病理学状况，尤其是与过度角质形成细胞增殖有关的皮肤病理学状况，比如银屑病中的治疗有效性(例如WO 2005/014003，Raychaudhuri等人，J.Invest.Dermatol.122：812-819，2004)。另外，在本领域中还报告K-252a及其衍生物可用作对抗NGF-相关的疼痛的活性试剂(例如Koizumi等人，J.Neurosci.8：715-721，1988；Doherty等人，Neurosci.Lett.96：1-6，1989；Matsuda等人，Neurosci.Lett.87：11-17，1988，Winston JH等人J.Pain(2003)4：329-337)。于是，吲哚并咔唑化合物K-252a及其衍生物的生物学重要性和治疗活性在文献中得以全面报告(例如Kim等人，Biol.Pharm.Bull.21：498-505，1998，Schneider等人，Org.Lett.7：1695-1698，2005)。

K-252a的聚合物缀合物及其衍生物和它们作为用于预防、减轻和治疗上述病理学状况的药物组合物中的活性试剂的用途公开于WO 2007/022999。通过援引将所述申请的公开内容并入本文。根据WO 2007/022999所述，缀合至聚合物和尤其是将聚二乙醇加入活性K-252a吲哚并咔唑衍生化合物的目的是开发所述活性化合物的给药形式，其使得可以改善药代动力学和毒理学性能，实现K-252a或其衍生物在各种可能施用途径中的最佳生物利用度。

描述于WO 2007/022999的制备K-252a的聚合物缀合物及其衍生物的合成途径包括将聚合物部分共价连接至K-252a化合物或其衍生物的吲哚并咔唑结构。尤其是，WO 2007/022999公开在适宜的反应条件下将异氰酸酯-活化的聚合物与K-252a或其衍生物四氢呋喃部分C3位上的羟基反应，从而获得脲键，其是在聚合物部分与活性化合物之间的共价连接。

由于具有高纯度的K-252a的聚合物缀合物及其衍生物是医学施用所高度需要的，本发明的目的是提供制备活性的吲哚并咔唑化合物的聚合物缀合物的方法，其引起以高且稳定的收率获得的高纯反应产品。此外，本发明的目的还是去掉繁复的纯化步骤并因此使得可以容易地纯化和回收目标缀合聚合物的化合物，以便最大化聚合物缀合反应的效率。

令人惊讶地，发明人发现将K-252a或衍生物化合物与用作缀合反应的初始聚合物试剂的ω-1-H-咪唑-甲酰胺聚合物部分进行反应将提供受控缀合过程，从而获得所得吲哚并咔唑-聚合物缀合物的希望的较高收率和纯度。

因此，本发明涉及制备式(I)吲哚并咔唑化合物的聚合物缀合物的方法

其中

R¹和R²是相同或不同的残基并且各自独立选自：