[发明专利]用于生产生育三烯酚及衍生物的方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求于2008年10月28日提交的美国临时专利申请号61/197,585的优先权利益。该申请的内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明一般涉及用于从包含混合型母育酚的天然提取物生产、富集和/或分离纯α-生育三烯酚的方法。具体而言，本发明涉及用于从植物提取物如棕榈油提取物例如生产、富集和/或分离高纯度的α-生育三烯酚的崭新有效的方法，该方法在商业规模方面是经济上可行的。本发明还涉及用于合成高纯度的α-生育三烯酚醌的方法。本发明还涉及由所述方法生产的含α-生育三烯酚产物。

发明背景

本发明提供用于从天然存在的提取物生产、富集和/或分离纯α-生育三烯酚富集的生育三烯酚组合物的方法、以及由所述方法生产的含α-生育三烯酚产物。该方法可在不用层析或最低限度使用层析下进行，并且在商业规模方面是经济上可行的。

生育酚和生育三烯酚是以6-苯并二氢吡喃醇(chromanol)环结构和在C-2-位侧链为特征的分子。生育三烯酚具有4′，8′，12′三甲基十三烷基不饱和植醇侧链，其中在该侧链的3′、7′和11′位存在双键，而生育酚具有饱和侧链。在所有四种天然生育三烯酚中，这些双键位点中的每个的几何形状为反式(也被称为E)。有四种天然存在的生育三烯酚，d-α-、d-β-、d-γ-和d-δ-生育三烯酚。这4种天然存在的生育三烯酚在C-2色满环位具有(R)绝对构型。

生育三烯酚存在于用作食品的很多植物的油、种子和其它部分中(参见L. Machlin编辑，“维生素E：综合论述”对食品中存在的生育三烯酚的讨论，第99-165页)。含生育三烯酚浓缩物可由某些植物油和植物油副产品如米糠油或棕榈油馏出液制备。对于这些分离方法的例子，参见例如A.G.Top等人，美国专利No.5,190,618(1993)或Tanaka，Y.等人，日本专利No.JP2003-171376(2003)。

从天然来源获得生育三烯酚存在固有的问题，因为得自这些方法的生育三烯酚产物是不同量的所有天然生育三烯酚和生育酚的混合物。为了获得生育三烯酚家族的纯成员，有必要求助于非常昂贵的操作例如制备级反相层析或模拟移动床层析。对于此类纯化方法的例子，参见M.Kitano等人，日本专利No.2003-02777(2003)或Burger等人，美国专利No.4,603,142。

天然形式、在侧链适当位置具有(2R)手性构型和反式双键的生育三烯酚的合成已证明具有相当大的难度。

已经公布了d，l-或(RS)-形式的各种生育三烯酚家族成员的合成；参见例如Schudel等人，Helv.Chim.Acta(1963)46，2517 2526；H.Mayer等人，Helv.Chim.Acta(1967)50，1376 11393；H.-J.Kabbe等人，Synthesis(1978)，888 889；M.Kajiwara等人，Heterocycles(1980)14，19951998；S.Urano等人，Chem.Pharm.Bull.(1983)31，4341 4345，Pearce等人，J.Med Chem.(1992)，35，3595 3606和Pearce等人，J.Med.Chem.(1994)37，526 541。这些所报道的方法均不产生天然形式的生育三烯酚，而是生产外消旋混合物。已经公布了天然形式d-生育三烯酚的合成。参见例如J.Scott等人，Helv.Chim.Acta(1976)59，290 306，Sato等人(日本专利63063674)；Sato等人(日本专利No.JP 01233278)和Couladouros等人(美国专利No.7,038,067)。