[发明专利]新的舒尼替尼盐

说明书

发明领域

本发明涉及舒尼替尼的新的可药用盐、其制备方法以及包含它们的药物组合物。

发明背景

已证实化合物N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-[-(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺、也称为舒尼替尼(式I)可作为蛋白激酶的抑制剂。

WO 01/60814总的涉及吡咯取代的2-吲哚酮蛋白激酶抑制剂。其中泛泛地提到了通式化合物的盐的例子是例如带有正电荷的部分、包括季铵的盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐；以及带有负电荷的盐。WO 01/60814没有提到盐的特定晶形的制备和性质。

在WO 03/016305中提到，已经对舒尼替尼的游离碱和盐(例如环己烷氨基磺酸、马来酸、氢溴酸、扁桃酸、酒石酸、富马酸、抗坏血酸、磷酸、盐酸、对甲苯磺酸、柠檬酸和苹果酸的盐)的与盐的加工以及由其制备口服药物组合物有关的性质例如结晶性、毒性、吸湿性、稳定性和形态学进行了筛选，但仅从筛选中选择了苹果酸盐并且仅具体公开了舒尼替尼L-苹果酸盐的两种晶形。

盐通常可以改善母体化合物的物理和生物学性质而不会改变基于作用机制的基本药理学活性。

因此，仍然需要获得新的具有改善的物理和/或化学性质的舒尼替尼的盐。本发明通过提供新的具有显著提高的在水或含水介质中的溶解度的舒尼替尼的盐满足了这一需求，这是一个决定药物制剂性能的活性药物成分的重要性质。

发明概述

本发明提供了以下各项，包括主要方面和优选的实施方案，它们分别单独和以组合的方式解决了上述问题并且最终提供了额外的优点。

(1)舒尼替尼与可药用酸的盐，可药用的酸选自D-酒石酸、L-酒石酸和柠檬酸，以及所述盐的水合物和溶剂化物。

(2)第(1)项所述的舒尼替尼盐，其是舒尼替尼D-酒石酸盐或其水合物或溶剂化物，任选地为结晶形式或无定形的形式。

(3)第(2)项所述的舒尼替尼D-酒石酸盐，其中所述的结晶形式选自：

a)晶形I，其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰：8.2、10.5、11.0、13.0、15.9、16.5、20.6和25.6，分别为精确值或所示2θ值±0.2°2θ

和/或

熔点在202-207℃的范围内

b)晶形II，其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰：3.0、3.3、6.6、8.2、11.9、14.2、26.8、27.9，分别为精确值或所示2θ值±0.2°2θ

和/或

熔点在183至193℃的范围内

c)晶形III，其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰：5.7、9.8、13.4、15.3、16.5、18.4、22.2、22.8、26.5和28.4，分别为精确值或所示2θ值±0.2°2θ

和/或

熔点在219-226℃的范围内

d)晶形IV，其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰：4.8、12.2、13.8、19.3、20.7、22.7、23.9、25.6、31.7和33.1，分别为精确值或所示2θ值±0.2°2θ

和/或

熔点在233-235℃的范围内，

及其组合。

(4)第(1)项所述的舒尼替尼盐，其是舒尼替尼L-酒石酸盐或其水合物或溶剂化物，任选地为结晶形式或无定形的形式。

(5)第(4)项所述的舒尼替尼L-酒石酸盐，其中所述的结晶形式选自：

a)晶形I，其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰：8.2、10.5、11.0、13.0、15.9、16.5、20.6和25.6，分别为精确值或所示2θ值±0.2°2θ

和/或

熔点在202-207℃的范围内

b)晶形II，其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰：3.0、3.3、6.6、8.2、11.9、14.2、26.8、27.9，分别为精确值或所示2θ值±0.2°2θ

和/或

熔点在183至193℃的范围内

c)晶形III，其特征在于XRD图案具有任意6个位于选自下列2θ值的峰：5.7、9.8、13.4、15.3、16.5、18.4、22.2、22.8、26.5和28.4，分别为精确值或所示2θ值±0.2°2θ

和/或