[发明专利]包含水溶性差的药物的聚合胶束纳米粒子组合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备包含水溶性差的药物的聚合胶束纳米粒子组合物的方法。

背景技术

为了药物的静脉给药的目的，人们已经对利用可生物降解的聚合物的亚微粒药物递送体系进行了研究。近来，已有报道称利用可生物降解的聚合物的纳米粒子体系和聚合胶束体系是有用的技术体系，这些体系改变经静脉给药的药物的体内分布以减少不期望的副作用并提供改善的效率。此外，由于这样的体系能够进行靶向药物递送，因此它们实现了药物向靶器官、靶组织或靶细胞中的控制释放。实际上，已知这样的体系具有与体液优异的相容性，并且改善了水溶性差的药物的溶解能力和药物的生物利用度。

近来，已报道了通过药物化学键合到含有亲水链段和疏水链段的嵌段共聚物上以制备嵌段共聚物胶束的方法。嵌段共聚物是由亲水链段(A)和疏水链段(B)聚合而成的A-B型二嵌段共聚物。在此嵌段共聚物中，使用聚环氧乙烷作为亲水嵌段(A)，并使用聚氨基酸或与疏水基团结合的聚氨基酸作为疏水嵌段(B)。可将诸如阿霉素或吲哚美辛的药物物理包封入由所述嵌段共聚物形成的聚合胶束的核内，以便将所述嵌段共聚物胶束用作药物递送体系。然而，由嵌段共聚物形成的聚合胶束在体内施用时引发了许多问题，因为它们无法水解而仅仅在体内被酶分解，而且它们通过引起免疫应答而具有较差的生物相容性等等。

因此，人们千方百计地开发具有改善的生物可降解性和生物相容性的核-壳型药物递送体系。

例如，包含作为亲水性聚合物的聚亚烷基二醇(polyalkylene glycol)和作为疏水性聚合物的聚乳酸的二嵌段或多嵌段共聚物是本领域技术人员所熟知的。更具体地，将丙烯酸衍生物键合到这样的二嵌段或多嵌段共聚物的端基上以形成共聚物。使所得的共聚物交联以将聚合胶束稳定化。

然而，制备这样的二嵌段或多嵌段共聚物的方法在将交联剂引入A-B或A-B-A型二嵌段或三嵌段共聚物的疏水链段以使聚合物经交联而处于稳定结构中遇到了困难。此外，由于没有在人体内施用交联剂的实例，因此不能确保上述方法中使用的交联剂在人体内是安全的。而且，交联聚合物在体内不能分解，因此无法在体内施用。

除以上所述外，已知的制备聚合纳米粒子组合物的方法还包括乳化工艺、透析工艺和溶剂蒸发工艺。乳化工艺包括将生物相容的水不溶性聚合物(如聚乳酸)溶于与水不混溶的溶剂(如二氯甲烷或者其它氯化脂族或芳族溶剂)中，将药物加入到聚合物溶液中以使药物在其中完全溶解，再向其中加入表面活性剂以利用适合的系统(如高压乳化系统或超声系统)形成水包油乳液，并在真空条件下逐渐蒸发该乳液。由于乳化工艺需要形成乳液的设备，因此设定工艺条件是困难且复杂的。此外，由于乳化工艺包括有机溶剂的蒸发，因此其需要很长的处理时间。同时，透析工艺需要消耗大量的水并需要很长的处理时间。此外，溶剂蒸发工艺需要用于移除溶剂的设备(如减压旋转蒸发仪)，并需要花费很长的时间来完全移除溶剂。而且，溶剂蒸发工艺基本上包括将试剂长时间暴露于高温下的操作，因此其可能导致诸如药物活性成分分解或药理作用降低的问题。

发明内容

技术问题

本发明提供了制备包含药物的聚合胶束纳米粒子组合物的方法。

技术方案

本发明公开了制备包含水溶性差的药物的聚合胶束纳米粒子组合物的方法，其包括：将水溶性差的药物、聚乳酸或聚乳酸衍生物的盐(其羧酸端与碱金属离子结合)以及两亲嵌段共聚物溶于有机溶剂中；以及将水溶液加入到在所述有机溶剂中所得的混合物中以形成胶束，其中所述方法不需要在胶束形成前移除所述有机溶剂的单独操作。

有益效果

本文所公开的制备包含水溶性差的药物的聚合胶束纳米粒子组合物的方法简单、缩短了处理时间、并且适于大规模生产。此外，本方法使得能够在低温或室温下制备包含水溶性差的药物的聚合胶束纳米粒子组合物，因此改善了药物的稳定性。

发明实施方式

现在会在下文中参考附图来更全面地描述示例性实施方案，所述附图中示出了示例性实施方案。然而，本发明能够以多种不同形式实施，并不应解释为受限于本文所述的示例性实施方案。相反，提供这些示例性实施方案使得本发明全面而完整，并向本领域技术人员充分表述了本发明的范围。在本说明书中，可能省略公知的特征和技术的细节以避免对所提供的实施方案造成不必要的干扰。