[发明专利]合成维生素D类似物的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本发明要求2008年11月26日递交的美国临时申请61/118,030的35U.S.C.§119(e)规定的优先权权益，其公开通过整体引用合并于此。

技术领域

本发明总体涉及用于制备维生素D前体和类似物的方法。更具体地，本发明涉及用光分解和维蒂希化学法(Wittig chemistry)合成维生素D2类似物的方法。

背景技术

众所周知，维生素D类似物具有药学活性，并用于治疗各种病症，如银屑病和肿瘤疾病。现有技术已知的制备维生素D₂及其类似物的合成途径具有较差的双键形成选择性，并需要多次提纯以提供适宜纯度的产物。参见如Coutts等，Org.Proc.Res.Dev.，6(3)：246-255(2002)和Kutner等，J.Org.Chem.，53：3450-3457(1988)。因此，需要能提供改善的双键形成选择性和更高纯度的最终产物的制备维生素D₂及其类似物的方法。

发明内容

文中公开了制备维生素D₂或其类似物，或制备用于合成维生素D₂或其类似物的中间体的方法。因此，本发明一个方面提供了一种合成通式(I)的化合物的方法：

包括将通式(II)的化合物曝光以形成所述通式(I)的化合物，

其中P₁和P₂各自独立地选自由氢和羟基保护基组成的组；所述光具有大于360nm的波长，且所述曝光步骤在低于约15℃的温度下进行。所述波长可大于360nm，例如可在360nm至400nm范围内。P₁和P₂可相同或不同。可选择地，所述曝光在9-乙酰基蒽、吖啶、吩嗪、蒽或它们的组合存在下进行。进一步可选地，所述曝光在有机碱的存在下进行。所述有机碱可包括烷基胺，例如三乙基胺。为了提供所需波长的曝光，激发态光可通过铀滤光器过滤。所述曝光步骤可小于1小时并产生大于95％的通式(I)的化合物的产率。所述曝光步骤可小于45分钟，并产生大于98％的通式(I)的化合物的产率。

本发明的另一个方面提供制备通式(III)的化合物和可选的通式(IIIA)的化合物的方法：

包括混合通式(IV)的化合物和通式(V)的化合物以形成通式(III)的化合物及可选的通式(IIIA)的化合物，

其中每个R独立地为烷基或芳基；P₁、P₂和P₃各自独立地选自由氢和羟基保护基组成的组；且所述通式(III)的化合物与所述通式(IIIA)的化合物的比例至少为95∶5。R可为甲基、乙基、丙基、苯基、取代的苯基或萘基。P₁和P₂可相同或不同。可选地，P₁、P₂和P₃中至少一种为甲硅烷基保护基。所述通式(III)的化合物与所述通式(IIIA)的化合物的比例优选至少为98∶2，或者至少为99∶1。所述通式(V)的化合物可具有的立体化学式(stereochemistry)，且所述通式(III)的化合物可具有的立体化学式。

在实施方式中，当P₁、P₂或P₃中至少一种不是氢时，所述方法可进一步包括去除P₁、P₂和P₃的非氢羟基保护基以形成所述通式(III)的化合物，使得P₁、P₂和P₃每种都为氢。在这些实施方式中，所述方法还可进一步包括使所述通式(III)的化合物从包括丙酮和水的溶剂混合物中结晶，以在单步结晶步骤中提供具有至少99wt％或至少99.5wt％纯度的所述通式(III)的化合物的晶体。

所述通式(III)的化合物的结晶可选地包括使所述通式(III)的化合物从叔丁基甲基醚(tBuOMe)中结晶，以在单步结晶步骤中提供具有至少99wt％、至少99.5wt％或至少99.7wt％纯度的所述通式(III)的化合物的晶体。

优选地，所述晶体不含甲酸甲酯。

可选地，所述方法进一步包括在真空及大于35℃，例如约40℃的温度下干燥所述晶体。

本发明的另一个方面提供一种通式(V)的化合物，