[发明专利]用于治疗呼吸疾病的磺酰胺化合物

说明书

发明的领域

本发明涉及作为PPARγ的激动剂的磺酰胺化合物，以及这类化合物治疗呼吸疾病的应用。

发明的背景

已经识别了各式各样的呼吸疾病和障碍，它们中很多的病因学是重叠和相互作用的。最广泛流行的这些疾病之中的两种是慢性阻塞性肺病（COPD）和哮喘。呼吸疾病具有显著的炎性成分。例如，关于COPD和哮喘的现行疗法主要集中在使用短效和长效支气管扩张药进行单药治疗或用长效β2激动剂支气管扩张药与吸入皮质类固醇（ICS）联合治疗以减轻症状。

COPD是世界范围内发病和死亡的一个主要原因，40年来成年人中的总患病率目前估计为9-10%（Halbert et al，Eur. Respir. J，2006，28（3）：523-32）。根据世界卫生组织（WHO），到了2020年，约6亿人会患有COPD，每年死于此病的约300万人，从而使其成为第三位的主要死因和第五位主要病因。

COPD的临床特点包括呼吸急促、咳嗽和痰，伴随着由慢性支气管炎和肺气肿（远侧肺气腔扩张）造成的慢性气道阻塞和肺充气过度。在COPD中还发现在支气管哮喘中明显存在的慢性支气管反应过度。COPD中的气道重建导致持久和不可逆的气道变窄和粘液分泌过多。气道变窄和反应过度的直接原因尚不清楚，但一般认为气道平滑肌的功能异常造成舒张性降低或受损，或者收缩性增强。

COPD是死亡和致残的重要原因。治疗原则主张早期检测和执行戒烟计划以有助于降低发病率和该病的致死率。但是，由于许多原因，早期检测和诊断有困难。

COPD的发展要很多年，而吸烟者常常否认吸烟的任何有害作用，把呼吸急促增多这些早期示警信号归因为年龄。类似地，支气管的急性发作常常未被普通医师认作是COPD的早期迹象。很多患者表现出不止一种疾病（例如慢性支气管炎或哮喘性支气管炎）的特点，这对准确的诊断造成困难，尤其是在疾病早期。另外，很多患者不找医生求助，直到它们产生了与肺功能降低有关的更严重的症状，例如呼吸困难、持续咳嗽和生痰。结果，大多数患者在发展到疾病的较晚期阶段之前都没有得到诊断或治疗。

尽管近年在了解呼吸疾病的原因方面已经取得了进展，但其治疗仍旧众所周知地很困难。根据上述可以看出，需要寻找新的化合物用于预防和治疗呼吸疾病，例如COPD和哮喘。

目前，COPD治疗主要集中在利用长效和短效支气管扩张药进行单药治疗或者用长效β2激动剂支气管扩张药与吸入皮质类固醇（ICS）联合治疗，以减轻症状。ICS无论是单独地或与β2激动剂相联合，其抗炎结果都令人失望，这增强了对于能用于COPD的有效抗炎药物的寻找工作。研究中的一个设想是新的显然消炎的药物是否能阻停或减缓COPD的功能衰退特点。降低症状加剧的频率和严重性已成为COPD治疗的日益重要的目标，因为患者在加剧后的预后很差。预期抗炎疗法在COPD中，以及在哮喘中，能降低加剧的频率和严重程度，改善生活质量，并且或许能减慢肺功能的衰退。在COPD中的有效的抗炎治疗还可能改善肺功能。

过氧化物酶体增殖体激活受体γ（PPARγ）激动剂是一类提高糖尿病患者对葡萄糖的敏感性的药物，目前有两种PPARγ激动剂被批准在糖尿病中临床使用：罗格列酮和吡格列酮。参见Campbell IW，Curr Mol. Med. 2005 May，5（3）：349-63。这两种化合物都是噻唑烷二酮类（TZDs），而且实际上都通过口服途径全身给药。PPARγ的生理激活据信会增高外周组织对胰岛素的敏感性，从而有助于从血液中清除葡萄糖和产生预期的抗糖尿病作用。

遗憾的是，PPARγ激动剂也有不良的心血管作用，包括血液稀释、外周和肺水肿，以及充血性心力衰竭（CHF）。CHF是一种复杂的临床综合症，其特征是劳力性呼吸困难、疲劳以及常常由在左心室机能不良（LVR）造成的外周水肿。这些不良作用据信也是PPARγ的激活造成的。特别是，已经作了重大努力来研究下述设想：PPARγ激动剂通过与肾中的PPARγ受体结合，扰乱了流体平衡的正常维持。参见Guan et al，Nat Med. 2005，11（8）861-6和Zhang et al，Proc Natl Acad Sci USA 2005，28：102（26）：9406-11。通过口服来全身给药的方式用PPARγ进行治疗还与体重的不良增长有关。