[发明专利]由甲苯磺酸酯前体合成18F-放射性标记的苯乙烯基吡啶及其稳定的药物组合物

说明书

发明背景

本申请要求2008年12月31日提交的美国临时专利申请第61/141,885号的美国法典第35篇第119条第e款规定的优先权，该专利申请内容以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明一般涉及¹⁸F-放射性标记的脑显像剂的合成方法，更具体地涉及¹⁸F-放射性标记的苯乙烯吡啶及其甲苯磺酸酯前体的合成方法以及包含¹⁸F-放射性标记的脑显像剂的稳定药物组合物。

背景技术

阿尔茨海默氏病（AD）是一种进行性神经退化疾病，其特征在于认知能力下降、不可逆的记忆力丧失、定向障碍以及语言障碍。AD影响10% 年龄超过65岁的老人以及至少50% 年龄超过85岁的老人。据报道，AD已出现40-50岁的年轻化患者，但由于没有脑组织病理检查则难以发现该疾病的存在，因此其在活体内发生的时间是未知的。

目前，确诊AD的唯一手段就是通过脑组织的检查，通常进行死后尸检。尸检期间，验尸员检查脑组织内由β淀粉样肽沉淀组成的过量的神经斑块（NP）以及高度磷酸化的tau 蛋白的纤丝形成的神经纤维缠结（NFT），因为这些特征表征了AD的病理学。淀粉样蛋白沉淀由淀粉样肽聚集，随后进一步与其他聚集体和/或淀粉样肽组合而形成。淀粉样肽（Aβ1-40和Aβ1-42）的纤维状聚集体是源自淀粉样前体蛋白的主要肽代谢产物，其可见于AD患者的NP及脑血管淀粉样蛋白沉淀中。

帕金森病（PD）是一种进行性神经退化疾病，其特征在于静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势不稳。PD通常在60岁以后发生，不过有15% 患者是在50岁以下确诊的。在确诊患PD的患者中有5% - 10% 的病理学因素是PD家族史，不过仅有1% 的病例表现了清晰的家族性。据估计在美国目前有150万PD患者。

路易体痴呆（DLB）是一种进行性脑疾病，其具有在不同程度表现间波动的症状。这些症状包括渐进性痴呆、帕金森病运动困难、幻觉以及对精神病药物敏感性增加。与AD一样，高龄通常被认为是DLB的最大风险因素，平均发病年龄通常在50-85之间。此外，所有痴呆患者中20% 是由DLB引起的，而半数以上PD患者会患上“帕金森氏病痴呆症”（PDD）（一种DLB）。DLB可能单独出现，或者与其他脑部异常，包括如上所述的AD和PD中的脑部异常一起出现。目前，只有在死后尸检才可能确诊DLB。

PD和DLB均有多巴胺缺乏的病因，这与黑质体中多巴胺能神经元的死亡相关。PD中多巴胺能神经元死亡的原因尚未确定，尽管大脑内α-突触核蛋白聚集看起来与纹状体多巴胺能神经元的损失相关。一般还认为在DLB中，含有α-突触核蛋白的异常蛋白沉淀（以下简称“路易小体”）是多巴胺能神经元的死亡原因。路易小体多出现在脑干的黑质体和蓝斑核部分，大脑次皮质和皮质区域也有。由于脑内的特殊定位，路易小体可能会干扰乙酰胆碱的产生，会造成感知和思维过程的混乱，也会影响行为。路易小体被认为是一种神经斑块（NP），因为它们是由α-突触核蛋白沉淀的聚集体所组成。

神经退行性疾病的病因还可涉及包括脑内微血管或灌注缺损的组分的混合病理学。例如，一种通常被称为“混合性痴呆”的疾病，其通常包含灌注缺损和淀粉样蛋白斑块病理。所谓“混合性痴呆”拥有各种意义，但这个词通常用来指AD和血管性痴呆（VaD）的共同存在，特别是VaD是由脑血管系统内众多微血栓引起的。尽管对混合型痴呆的真实流行情况知之甚少，但这种神经退行性形式在临床上非常重要，因为AD与VaD的组合对大脑产生的影响可能要大于单独的每一种疾病。混合性痴呆传统上极难诊断。症状类似于AD或VaD或两者的组合。

脑内淀粉样蛋白沉淀的发生可能具有多个其他病症的特点，其包括但不限于地中海热、穆-韦二氏综合征、特发性骨髓瘤、淀粉样多神经病、淀粉样心肌病、全身性神经炎淀粉样病变、淀粉样多神经病、遗传性脑出血伴淀粉样变、唐氏综合征、羊瘙痒病、克罗伊茨费尔特-雅各布氏病、苦鲁病、格斯特曼综合征、甲状腺管道样癌、孤立性心房淀粉样变性、透析患者的β₂-微球蛋白淀粉样变性、包涵体肌炎、肌肉萎缩症中的β₂-淀粉样蛋白沉淀和Langerhans II型糖尿病胰岛瘤的胰岛。