[发明专利]具有脂类动员性质的糖蛋白及其治疗用途

说明书

发明背景

发明领域

本发明总体上涉及高血糖和肥胖的药物和治疗，更特别地，涉及改善与高血糖有关的症状的组合物和方法。

背景信息

糖尿病的特征是受损的葡萄糖代谢，该葡萄糖代谢通过糖尿病患者中升高的血糖水平使其在其它的事物中显现出来。潜在的缺陷导致糖尿病分为两大类。1型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)当患者胰腺中缺少产生胰岛素的β细胞时发生。2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)发生在具有受损的β细胞功能和胰岛素作用改变的患者中。

1型和2型糖尿病都与骨骼肌质量损失有关，骨骼肌质量损失已被归因于通过泛素-蛋白酶体途径增加的活性引起的肌纤维蛋白的降解。尽管这在1型糖尿病中特别普遍，但是它部分地仅由胰岛素缺乏解释，而db/db小鼠中的实验研究显示胰岛素抵抗引起肌肉萎缩。

骨骼肌丧失发生在小鼠严重低胰岛素血症(链脲菌素诱导的)和严重胰岛素抵抗(ob/ob)糖尿病的模型中。糖尿病中的肌肉蛋白丧失与骨骼肌中蛋白质合成的抑制和蛋白质降解的增加相关。蛋白质降解的增加与胱天蛋白酶-3和蛋白酶体的增加的活性相关。

肥胖与胰岛素抵抗和2型糖尿病相关。在肥胖中的脂肪细胞中观察到受损的儿茶酚胺诱导的脂解作用和减少的激素敏感性脂肪酶(HSL)表达，人们已提出这促成增加的脂肪组织储存物的发展和维持。相反，来自恶病质的(cachexic)受试者的脂肪细胞显示对HSL的增加表达的脂肪分解反应的两到三倍增加。

锌-α₂-糖蛋白(ZAG)已被鉴定为脂类动员因子(LMF)，其具有引起癌症恶病质(cancer cacehxia)中脂肪丧失的潜能。显示ZAG在白色脂肪细胞中通过与β3肾上腺素能受体相互作用而引起脂解作用，而在体内它在棕色脂肪组织(BAT)中增加解偶联蛋白1(UCP-1)的表达，并引起身体脂肪的丧失。除了一些肿瘤，ZAG也由白脂肪组织(WAT)和BAT产生，其表达在恶液质中上调。相反，在肥胖人的脂肪组织中ZAG表达只是非肥胖受试者中发现的30％。这提示WAT中ZAG表达的丧失能解释肥胖特征中的一些特征。当然，小鼠中ZAG等位基因的失活导致体重的增加，当喂动物高脂肪饮食时，这更显著。对各种药剂的脂肪分解反应在来自ZAG缺陷型动物的脂肪细胞中显著降低。

迄今为止，已在小鼠中使用人ZAG进行了关于ZAG的脂类动员作用的研究，尽管小鼠和人之间的ZAG氨基酸序列的同源性只是58.6％。由于大鼠和小鼠之间的序列同源性是88.5％，这提示如果人ZAG结合到小鼠受体，它在大鼠中也将是有效的。目前的研究研究了人ZAG在成熟雄性Wistar大鼠中的抗肥胖作用。

发明概述

本发明基于发现——锌-α₂-糖蛋白(ZAG)在作为2型糖尿病模型的成年肥胖高血糖(ob/ob)小鼠和成熟Wistar大鼠中对体重和胰岛素反应性具有影响。这样的发现在改善与高血糖相关的症状的方法中是有用的。

因此，本发明提供改善受试者中高血糖的症状的方法。该方法包括给予需要这样治疗的受试者治疗有效剂量的具有如SEQ ID NO：1中所显示序列的多肽或其片段，持续约10天或更长时间，引起治疗之后与高血糖相关的症状的改善。在一个实施方式中，治疗包括每天给药，持续10天。在另一个实施方式中，每天、每隔一天、每两天或每三天给予多肽，达10天或更长时间。在另一个实施方式中，每天给予多肽两次。多肽可被静脉内、皮下、腹膜内或口服给予。在另一个实施方式中，将多肽与一种或多种选自β3-肾上腺素能受体(β3-AR)拮抗剂和β3激动剂的药剂组合给予。在一个实施方式中，β3-AR拮抗剂是SR59230A。在另一个实施方式中，β3激动剂是AMNI-BRL37344(BRL37344)。在另一个实施方式中，多肽是糖基化的。