[发明专利]制备依法韦伦的方法

权利要求书

1.一种制备式(I)的(4S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮的方法：

所述方法包括：在有机溶剂或包括有机溶剂和水的两相介质中，使式(II)的中间体以游离碱或其盐的形式与化学式为Cl₃CO-COCl的双光气进行反应

2.根据权利要求1的方法，其中在弱碱的存在下进行与双光气的所述反应，所述弱碱的量足以中和反应混合物或者比所述量过量最高达30摩尔％。

3.根据权利要求1或2的方法，其中，如果使用式(II)中间体的盐，所述盐优选是甲磺酸盐，并且其中，在加入双光气试剂前，用碱性介质暂时性处理中间体(II)的盐达足以获得游离碱的时间。

4.根据权利要求1或2的方法，所述方法还包括制备中间体(II)的游离碱的步骤。

5.根据权利要求4的方法，其中通过在有机溶剂中、在室温下，用碱处理中间体(II)的盐得到所述中间体(II)的游离碱，所述碱例如为水溶液形式的碱金属氢氧化物。

6.根据权利要求4或5的方法，其中进行由中间体(II)游离碱得到依法韦伦的反应不需要分离所述的中间体(II)，使含有中间体(II)游离碱的有机层经随后与双光气反应的步骤作用。

7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中双光气以化学计量量使用，或者稍微过量至过量最高达30摩尔％，优选过量20至25摩尔％。

8.根据权利要求1至7中任一项的方法，其中所述反应在包括如下有机溶剂的两相介质或者这样的溶剂和水的混合物中进行，其中所述有机溶剂选自：烃，所述烃选自己烷、庚烷等；醚，所述醚选自二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧六环等；氯仿、二氯甲烷等。

9.根据权利要求8的方法，其中有机溶剂与水相的比例在0.3∶1至1∶0.3的范围内。

10.根据权利要求8或9的方法，其中有机溶剂是四氢呋喃与庚烷以0.8∶1至1∶0.8、优选约1∶1比例的混合物。

11.根据权利要求1至10中任一项的方法，其中所述的弱碱是无机弱碱，优选是碱金属或者碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐，相对于双光气的量，其量约为化学计量量，或者过量最高达30摩尔％。

12.根据权利要求11的方法，其中所述的弱碱是碳酸氢钠。

13.根据权利要求1至12中任一项的方法，其中在选为0℃至50℃、或10℃至40℃、或18℃至30℃的范围内的温度下或在室温附近进行所述反应。

14.根据权利要求13的方法，其中，在允许温度保持在权利要求12描述的范围内的最短时间内，将双光气加入到含有在有机溶剂或者两相介质中的中间体(II)游离碱与所述弱碱的反应混合物中。

15.根据权利要求1至14中任一项的方法，其中，在制得反应混合物前，加入氨或氢氧化铵水溶液。

16.根据权利要求1至15中任一项的方法，其中通过GC/TCD色谱法测得，所述双光气含有的氯甲酸二氯甲酯的量不高于0.3重量％。

17.根据权利要求1至16中任一项的方法，其中所述双光气的特征色分类为GY4值。

18.根据权利要求1至17中任一项的方法，其中以HPLC测得，所述中间体(II)包括不超过200ppm的量的对氯苯胺。