[发明专利]制备依法韦伦的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备依法韦伦的方法。

背景技术

依法韦伦是一种众所周知的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)，其被用于HIV-1的抗逆转录病毒的治疗。依法韦伦因该用途自1998年起投入市场。

现有技术中已知一些从式(II)的中间体开始生产该活性物质的方法。

在碱性条件下，这种中间体，(2S)-2-(2-氨基-5-氯苯基)-4-环丙基-1，1，1-三氟丁-3-炔-2-醇以游离碱的形式与氯甲酸酯衍生物经过1至6小时的反应，制得氨基甲酸烷基酯中间体(中间体(II)的胺部分与氯甲酸酯衍生物反应)，然后环化生成依法韦伦。

因为在进行环化步骤之前必须分离氨基甲酸烷基酯中间体或者必须至少分离并浓缩反应混合物，即使此类反应允许获得带有可接受的杂质分布的依法韦伦，该反应仍具有一些因反应时间的长度和/或后处理非常复杂的缺点。

目前并没有提出利用氯甲酸酯衍生物的一步法，也没有提出在该方法中选择将氯甲酸三氯甲酯(双光气)作为反应物。

发明概述

现在令人惊奇地发现，通过中间体(II)与双光气在相当中性的或微碱性的条件下反应，可能在短时间内、高收率和高纯度地以一步法得到依法韦伦。

发明详述

提供了一种制备式(I)的依法韦伦，(4S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮的方法：

该方法包括在有机溶剂或由有机溶剂与水组成的两相介质中，使式(II)的中间体以游离碱或其盐的形式与双光气(TCMCF，氯甲酸三氯甲酯)Cl₃CO-COCl进行反应。

优选地，所述反应在弱碱的存在下进行，所述弱碱的量足以中和反应混合物或者比该量过量最高达30摩尔％。

如果使用式(II)中间体的盐，这种盐优选为甲磺酸盐。在这种情况下，在加入双光气试剂前，用碱性介质暂时性处理中间体(II)的盐达足以获得游离碱的时间。

更优选地，本发明方法从中间体(II)游离碱开始进行。这使得以提高的纯度分布获得依法韦伦。

可以用碱，例如水溶液中的碱金属氢氧化物处理中间体(II)的一种盐，例如甲磺酸盐—中间体(II)·1.5甲磺酸，而获得中间体(II)的游离碱。就像在本说明书的实验部分中将描述的那样，该反应可以于室温下、在有机溶剂中进行。

由中间体(II)的游离碱制得依法韦伦的反应可以不用分离所述中间体而进行，只是从前面步骤中分离包含该游离碱的有机层并使其经随后与双光气的反应步骤作用。

双光气具有Cl₃CO-COCl的化学式，并且根据如下反应，每摩尔双光气能够释放两摩尔光气：

可以使用化学计量量的双光气，或者稍微过量至过量最高达30摩尔％，更优选过量20至25摩尔％。

如上所述，该反应可以在有机溶剂中进行，该有机溶剂例如为如下溶剂但不限于此：烃，选自己烷、庚烷等；醚，选自乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环等；氯仿、二氯甲烷等；或者这些溶剂的混合物。然而更优选地，该反应在由例如上面所列举的一种有机溶剂与水构成的两相介质种进行。如果该弱碱是一种无机碱，水能帮助弱碱溶解并且加速反应。

有机溶剂与水相的比例可以在0.3∶1至1∶0.3的范围内变化。

优选地，有机溶剂是四氢呋喃与庚烷以0.8∶1至1∶0.8、更优选约1∶1比例的混合物。

如上所述，反应可以在弱碱的存在下进行。这种弱碱优选是一种无机弱碱，例如一种碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐。应注意到，根据上文给出的反应流程图，弱碱具有捕捉反应的双光气所释放的氯化氢的作用，而不是用于催化该反应。因此，弱碱的量将取决于所用双光气的量，并且是足以使反应介质保持中性的量，即相对于双光气的量大约是化学计量量，或者过量最高达30摩尔％。

在本发明的一个特别优选的实施方式中，该弱碱是碳酸氢钠。

所述反应可以在选自0℃至50℃的温度范围内进行，优选10℃至40℃，更优选18℃至30℃，特别优选在室温附近。