[发明专利]CD37免疫治疗联合疗法及其用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2008年11月13日提交的美国临时专利申请第61/114,385号的优先权，其中通过引用将该临时申请的全部内容并入本文。

关于序列表的声明

以文本形式代替纸质版本提供了本申请相关的序列表，并且在此通过引用将该序列表并入本说明书。含有本序列表的文本文件的名称是910180_418PC_SEQUENCE_LISTING.txt。该文本文件为324KB，2008年11月13日创建，并且与本书明书同时通过EFS-Web电子提交。

背景

技术领域

本公开通常提供用于治疗B细胞病症的组合物和方法，并且更具体而言，涉及CD37特异性结合分子与mTOR或磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂及其组合物的联合使用，它们在治疗或预防诸如淋巴瘤、癌、骨髓瘤等的B细胞相关的过度增殖性疾病中协同发挥作用。

相关领域描述

人类免疫系统通常保护机体免受外来物质和病原体的侵袭。免疫系统的一个组分是B淋巴细胞，也称为B细胞，其产生抗体，所述抗体通过与外来物质或病原体结合并且在某些情况下介导外来物质或病原体的破坏来保护机体。但是，在某些情况下，免疫系统功能可能出错并引起疾病。例如，存在很多涉及B细胞不受控制的增殖的癌症、自身免疫性疾病和炎症性疾病。

可以通过B细胞的细胞表面上的分子来鉴定B细胞，例如CD37。CD37是高度糖基化的40-52kDa的蛋白，属于细胞表面抗原的四次跨膜家族，其在正常产生抗体的B细胞上高表达，但不在前B细胞或血浆细胞上表达。除正常B细胞以外，几乎所有B细胞来源的恶性肿瘤都是CD37表达阳性的，包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和毛细胞性白血病(Moore et al.，J.Pathol.152：13(1987)；Merson and Brochier，Immunol.Lett.19：269(1988)；以及Faure et al.，Am.J.Dermatopathol.12：122(1990))。

已经开发出一些CD37特异性免疫疗法。将CD37的特异性IgGl鼠源单克隆抗体MB-1用¹³¹I标记并在治疗NHL的临床试验中测试(参见，Press et al.，J.Clin.Oncol.7：1027(1989)；Bernstein et al.，Cancer Res.(Suppl.)50：1017(1990)；Press et al.，Front.Radiat.Ther.Oncol.24：204(1990)；Press et al.，Adv.Exp.Med.Biol.303：91(1991)和Brown et al.，Nucl.Med.Biol.24：657(1997))。MB-1抗体缺乏Fc效应子功能，例如抗体依赖性细胞毒性(ADCC)，并且裸露的MB-1抗体在体内异种移植物模型中不能抑制肿瘤生长(Buchsbaum et al.，Cancer Res.52：6476(1992))。此外，具有连接到另一种鼠源单克隆抗CD37，G28-1的阿霉素的免疫偶联物(immunoconjugate)被给予小鼠，并且伴随着阿霉素在细胞内被释放而表现出被内化(参见，Braslawsky et al.，Cancer Immunol.Immunother.33：367(1991))。称为小模块化免疫药物(SMIP^TM)产品的针对CD37的工程化融合蛋白目前在人类中测试(参见，例如美国专利申请公布第2003/0133939号和第2007/0059306号；PCT公布第WO 2009/126944号)。

尽管对基于抗体的治疗已经进行了大量的研究，但是在本领域中仍需要用于治疗B细胞相关病症或疾病的备选的或改进的组合物和方法。

发明概述