[发明专利]新方法和纯的多晶型物

说明书

技术领域

本发明涉及活性药物成分伏立诺他(vorinostat)的晶型、其制备方法以其在药物组合物中的应用。

背景技术

许多药物的制造方法受以下事实所阻碍：作为活性成分的有机化合物在制造过程期间具有处理困难，并且可能对最终的药物或剂型赋予不希望得到的特性。另外，在整个制造过程中可能难以控制活性药物成分的多晶型。

对于其中活性成分可以以多于一种多晶型存在的药物，特别重要的是，确保用于活性成分的制造方法提供具有一致水平的多晶型纯度的单一的、纯的多晶型物。如果该制造方法导致具有不同程度的多晶型纯度的多晶型物和/或在该方法并不控制多晶型相互转换的情况下，在包含活性成分的制成药物组合物中可以导致溶解和/或生物利用度方面的严重问题。

由结构式(I)表示且化学上称为N-羟基-N′-苯基-辛烷二酰胺或辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)的伏立诺他是更大一类抑制组蛋白去乙酰基转移酶(HDAC)的化合物的成员。组蛋白去乙酰基转移酶抑制剂(HDI)具有广泛的表观遗传活性(epigenetic acitivities)，并且以商标名称来销售伏立诺他，用于治疗一类称为皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)的皮肤癌。当在用其他药物进行治疗期间或之后疾病持续、变坏或复发时，伏立诺他被批准使用。伏立诺他也被用于治疗塞扎里病(Sézary’s disease)，并且另外，对复发性多形性成胶质细胞瘤具有一些活性。

伏立诺他首先被描述在美国专利5369108中，但是未提及多晶型数据。在文献US 2004/0122101和WO 2006/127319中公开了分别指定为形式I至V的伏立诺他的五种晶型。然而，在这些文献中公开的五种形式具有许多缺点，所述缺点使得它们不是用于药物开发的理想形式。用于制备形式I至V，特别是形式I的现有技术方法具有不一致且难以再生产的缺点，并且它们产生多晶型不纯的产物。现有技术方法对于大规模生产是特别不便的。

如果晶型由多晶型杂质制成，则这导致不稳定并且其可以加速向另一种多晶型的显著的相互转换。因此，生产具有非常高多晶型纯度的晶型以避免这种相互转换是关键的。

考虑到由伏立诺他获得的用于癌症治疗的重要性，对于开发替代的、相对简单的、经济且商业上可行的方法存在很大的需要，所述方法用于以商业可接受的产率、高的多晶型稳定性和多晶型纯度来合成伏立诺他晶型。

发明目的

因此，本发明的目的是改善用于制备已知的伏立诺他多晶型物的现有方法并改善已知多晶型物的多晶型纯度；提供便于制造且具有改善的适合于制剂开发和作为市售药物组合物的特性的伏立诺他的多晶型。

发明内容

本发明开发了用于制备伏立诺他晶型I的便利方法，其对大规模生产来说是一致的、可重复性极高和便利的，并且以非常高的多晶型纯度生产晶型I。

本发明的发明人惊人地开发了多晶型纯的伏立诺他晶型I的新方法，其避开了与上述现有技术中报道的方法有关的问题，特别是不便于大规模生产和低多晶型纯度。

如在整个说明书和权利要求书中所使用的，术语“伏立诺他晶型I”是指如在US 2004/0122101和WO 2006/127319中描述并表征的伏立诺他晶型I。优选地，当使用装备有波长为1.54的铜辐射源的Siemens D500自动粉末衍射仪进行测量时，通过XRPD光谱对伏立诺他晶型I进行表征，所述XRPD光谱包括3个或以上(优选4个或以上，优选5个或以上，优选6个或以上，优选7个或以上，优选8个或以上，优选9个或以上，优选10个或以上，或优选全部11个)的下列度数的2θ峰：9.0、9.4、17.5、19.4、20.0、24.0、24.4、24.8、25.0、28.0、43.3±0.2度(2θ)。优选地，当利用标准铝皿和盖子作为坩埚，以10℃/分钟的加热速度，在观察的熔化温度以上的50℃至30℃的温度范围内，使用Perkin Elmer设备进行测量时，通过在约164.3℃±2.0℃具有吸热峰的差示扫描量热法(DSC)曲线来表征伏立诺他晶型I。

因此，在本发明的第一方面中，提供了一种用于制备伏立诺他晶型I的方法，所述方法包括：将伏立诺他溶解在有机溶剂中；使形成的溶液与水混合；以及使形成的晶型I与所述混合物分离。

优选地，通过将所述溶液倒入水中来使其与水混合。优选地，待与水混合的溶液是澄清溶液。