[发明专利]制备脱氧呋喃核糖化合物的方法

说明书

发明领域

本发明涉及制备脱氧呋喃核糖化合物的方法，所述的脱氧呋喃核糖化合物是在制备医药化合物例如5-氨基-3-(2’-O-乙酰基-3’-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮及其类似物中有用的中间物。

发明背景

核苷同类物是一种用于治疗疾病的重要化合物。例如，核苷同类物经用于治疗癌症及病毒感染。核苷同类物进入细胞后，经常通过核苷补救路径(salvage pathway)而磷酸化其中同类物经磷酸化成对应的单-、二-及三磷酸类。在其它细胞内的终点，三磷酸化的核苷同类物经常作为DNA或RNA聚合酶的作用物且变成掺混至DNA及/或RNA中。在三磷酸化的核苷同类物是强的聚合酶抑制剂时，其可以引发初生的核酸分子之提前终止。在三磷酸化的核苷同类物掺混至核酸复制物或转录物时，可以导致基因表现或功能破坏。

部份核苷同类物因为其抑制腺苷激酶的能力而有功效。腺苷激酶催化腺苷的磷酸化而成为5’-腺苷单磷酸(AMP)。腺苷激酶的抑制作用可以有效地增加腺苷在人体的细胞外含量并因此作为缺血情形例如中风、发炎、关节炎、痉挛及癫痫的治疗。

最近数十年在探讨核苷同类物的医疗用途中有重大的成果。例如，Robins等在美国专利5,041,542揭示某些嘧啶并[4，5-d]嘧啶核苷可以在BDF1小鼠中有效治疗L1210。另外，Robins等在美国专利5,041,426及4,880,784揭示3-β-D-呋喃核糖基噻唑并[4，5-d]嘧啶证实有明显的免疫活性，包括鼠类脾细胞增生及活体内活性对抗Semliki Forest病毒。数篇论文也揭示噻唑并[4，5-d]嘧啶部份的非糖基衍生物。参见例如美国专利5,994,321及5,446,045、Revankar等，J.HET.CHEM.，30，1341-49(1993)及Lewis等，J.HET.CHEM.，32，547-56(1995)。

3，5-二取代的-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮化合物经证明有免疫调节活性。这种化合物之制备及用途是揭示在美国专利申请公开号US2006/0160830(美国申请号11/304,691)及美国申请号11/873,202，两者全文并于本文供参考。

发明概述

本发明涉及制备化合物(2)的方法

包括

(i)使化合物(4)与烷基乙烯酮缩二乙醇及催化的酸反应

而形成式(5)的环状化合物

其中R¹是低级烷基，

(ii)使用水及催化或化学计量的酸将式(5)化合物水解而形成单酰基取代的化合物(6)及(7)的混合物，

(iii)平衡单酰基取代的化合物(6)及(7)的混合物而造成化合物(6)过量，

(iv)氧化化合物6及化合物7的混合物而形成化合物(8)的酮及化合物(9)的水解酮的混合物

(v)还原化合物(8)的酮及化合物(9)的水解酮的混合物而形成化合物(10)或分别还原化合物(8)及化合物(9)而形成化合物(10)

(vi)在碱存在下使用磺化剂将化合物(10)磺化而形成式(11)化合物

其中R²是任选取代的烷基或芳基，

(vii)使用卤素原子取代式(11)的磺酸酯化合物而形成式(12)的卤素化合物

其中X是卤素，

(viii)还原式(12)化合物的卤素成为氢原子而形成化合物(13)

(ix)用酸催化剂及酰基化剂处理化合物(13)而形成化合物(2)。

在本发明的一个具体实施方案中，R¹是-CH₃或-CH₂CH₃。

在本发明的一个具体实施方案中，R²是任选取代的C₁-C₆烷基或苯基。在另一个具体实施方案中，R²是-CF₃、-CH₃或-C₆H₄CH₃。在另一个具体实施方案中，R²是-CF₃。