[发明专利]喹啉衍生物制备方法

说明书

发明背景

相关申请对照检索

本专利申请所主张的是提交于2008年11月13日的第61/199088号美国临时专利申请的相关权益，后者的内容于此已以完整引用的方式予以并入。

发明涉及领域

本专利申请说明所涉及的是制备可用于调控蛋白激酶活性的化合物的方法。具体而言，本专利申请说明所涉及的是制备可用于调控增殖、分化、程序性细胞死亡、迁移及化学侵袭等细胞活性的化合物的方法。

相关工艺概述

在用于治疗癌症的药剂的特异性方面所取得的进展是相当有价值的，因为如果能降低在这些药剂使用过程中所产生的副作用的话，其疗效就是可以实现的。在传统意义上，在癌症治疗方面的巨大进步，都是伴随着能通过新型机制来发挥作用的治疗性药剂的发现而取得的。

蛋白激酶是对蛋白质磷酸化，特别是对蛋白质的酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸残基上的羟基起催化作用的酶类。这一看似简单的活性所产生的后果是惊人的；细胞分化和增殖，或者说，基本上细胞生命的各个方面，都以某种或另外一种方式依赖于蛋白激酶活性。另外，蛋白激酶活性的异常也被认为同诸多的病症存在关联，从银屑癣一类的非致命性疾病，一直到恶性胶质瘤(脑癌)一类的极端恶性病都是如此。

激酶调控的治疗应用可以同肿瘤学上的适应症联系起来。比如，适用于癌症治疗的蛋白激酶活性的调控，经食品及药物管理局(FDA)对格列卫(Gleevec)(甲磺酸伊马替尼，由位于新泽西汉诺威东部的诺华制药公司生产)做出批准后，现已在慢性骨髓性白血病(CML)及胃肠道间质肿瘤(GIST)的治疗方面得到了成功验证。格列卫是一种干细胞因子受体(c-Kit)和Ab1激酶抑制剂。

细胞增殖及血管再生是肿瘤生长与存活所需的两个关键细胞过程(马特·A，《药物开发技术》2001年第6期，第1005-1024页)，对其进行调控(特别是抑制)则是小分子药物开发方面一个颇有吸引力的目标。抗血管生成疗法所代表的，是一种可能在治疗固态肿瘤及其他诸如缺血性冠状动脉疾病、糖尿病视网膜病变、银屑癣及风湿性关节炎等与血管化失调相关联的疾病方面很重要的方法。同样，抗细胞恶性增生的药剂也是可用于减缓或阻止肿瘤的生长的。

与抗血管生成及抗细胞增殖活性有关的小分子调控方面存在有一个很有价值的目标，即肝细胞生长因子受体(c-Met)。c-Met这一激酶是包括了蛋氨酸、RON、硬脂酸等在内的异源二聚体受体酪氨酸激酶(RTKs)里面一个子族的原始型成员。c-Met的表达可在范围广泛的一系列细胞类型中发生，包括上皮细胞、内皮细胞、间充质细胞等，在这些细胞当中，受体的活化将会引发细胞迁移、侵袭、增殖，以及其他与“侵袭性细胞生长”相关联的生物活性。就此而言，通过c-Met的活化而进行的信号传导，正是肿瘤细胞的诸多特性形成的原因所在。

c-Met的内源性配体即肝细胞生长因子(HGF)，一种很有效的血管生成诱导物，也叫做“扩散因子”(SF)。肝细胞生长因子同c-Met的粘合，将会以受体自身磷酸化的方式诱发受体的活性，导致受体依赖信号的增加，进而促进细胞生长和侵袭。现已有用于抑制肿瘤细胞体内转移的抗肝细胞生长因子抗体或肝细胞生长因子对抗剂出现(参见：毛里克等，《细胞因子与生长因子评述》，2002年第13期，第41-59页)。

肿瘤生长的进程，需要从既有的血管里向肿瘤中补充新的血管，也需要有恶性细胞的侵入、粘合、增殖过程。相应地，c-Met的超表达已被证实存在于范围广泛的一系列肿瘤类型中，包括乳腺瘤、结肠瘤、肾肿瘤、肺肿瘤、鳞状细胞骨髓性白血病、血管瘤、黑素瘤、星型细胞瘤及恶性胶质瘤等。此外，在遗传性及偶发性的肾乳突淋瘤及鳞状细胞癌当中，也发现了存在有c-Met激酶结构域的激活突变(参见：毛里克等，《细胞因子与生长因子评述》，2002年第13期，第41-59页；隆加蒂等，《当代药物靶体》，2001年第2期，第41-55页；船越等，《临床化学学报》，2003年版，第1-23页)。因此，c-Met的调控有望成为一种治疗癌症及癌症相关疾病的方法。

相应地，研究一种可制作可作为蛋白激酶调节剂的化合物的新方法，就是有必要的了。

发明概要

一方面，本专利申请说明涉及到的是制备具有分子式i(1)的化合物的方法：

或者为一种具有药用价值的相关盐，其中：