[发明专利]制备杀真菌剂的方法

说明书

本发明涉及制备吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺的方法以及涉及所述方法中所用的中间体。

吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺，例如3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺，是有价值的杀真菌剂。它们描述于WO 04/035589。

WO 04/035589描述制备吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺的过程，其示于下文方案1和2。Het，R′，R¹R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，X和Y如WO 04/035589中所描述。

方案1

方案2

根据示于方案1的过程，式(Ia)化合物可以这样制备：在NaN(TMS)₂存在下将式(IIa)酯与式(IIIa)苯胺反应。根据示于方案2的第一过程，式(Ia)化合物可以这样制备：在活化剂比如BOP-Cl，和2当量碱比如三乙胺存在下，将式(II’a)酸与式(IIIa)苯胺反应。根据示于方案2的the，式(II″a)卤代-酰氯这样得自式(II’a)酸：用卤化剂比如亚硫酰氯处理，然后在碱存在下将其与式(IIIa)苯胺反应，提供式(Ia)化合物。关于牵涉卤代酸的反应存在一些技术问题，原因是其对水的敏感性。

WO 2007/031323描述用于制备吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺的过程的改善，但是所述改善涉及描述于WO 04/035589的合成途径的更早步骤。

牵涉用金属催化剂酰胺化芳基卤的反应是已知，例如Klapars等人，J.Am.Chem.Soc，2002，124，7421-7428，WO 2008/006575，和Ikawa等人，J.Am.Chem.Soc.，2007，129，13001-13007。应理解这些反应是经由在金属原子周围螯合反应物和配体来进行。

为了使得便于大规模生产吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺，希望找到允许以高收率，优选大规模进行生产的备择合成途径。

令人惊讶地，目前发现吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺可以这样以高收率制备：在包含金属和配体的催化剂存在下，将邻位取代的苯并降冰片烯化合物与吡唑基-4-酰胺反应。

该发现出于许多原因是出乎意料的。首先，苯并降冰片烯化合物的大体积稠合三环环系在芳环的邻位造成高度立体阻碍，这使得邻位难以接近。此外，基于所提出的金属催化芳基-酰胺偶联的反应机理，期望降冰片烯的稠合环系占据金属原子周围的大量配位空间，由此显著降低反应物和配体至金属原子的有效螯合的可能性。

因此，在宽泛的方面，本发明涉及这样合成吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺：在包含金属的催化剂存在下，将邻位取代的苯并降冰片烯化合物与吡唑基-4-酰胺反应。

在本发明的第一方面中提供制备式(I)化合物的方法：

其中

Y是CHCHR⁶(R⁷)，C＝C(A)Z，CY²(R²)Y³(R³)，或C＝N-NR⁴(R⁵)；

Y²和Y³独立地是O，S，N；

A和Z独立地是C_1-6烷基；

R¹是CF₃或CF₂H；

R²和R³独立地是C_1-8烷基，其中R²和R³任选地一起联接形成5-8元环；

R⁴和R⁵独立地是C_1-8烷基；

B是单键或双键；

R⁶和R⁷独立地是氢或C_1-6烷基；

包括在催化剂存在下将式(II)化合物：

其中

X是F，Cl，Br，I或磺酸酯；