[发明专利]具有低口服生物利用度的预压速崩制剂

说明书

本发明涉及药物化学领域。本发明的实施方案涉及并且提供具有低口服生物利用度的化合物的预压的速崩制剂。

背景

在药物研发过程中出现的许多新药物在口服给药后具有低生物利用度。生物利用度主要由两种因素决定：首过清除和吸收。吸收主要受化合物的溶解度，其溶出速率和/或其渗透性影响。首过清除为肠和肝清除的结果(Thakker，D.R.，“Strategic use of preclinical pharmacokinetic studies and in vitro models in optimizing ADME properties of lead compounds”：Optimizing the“Drug-Like”Properties of Leads in Drug Discovery”，eds.R.T Borchardt，E.H.Kerns，M.J.Hageman，D.R.Thakker，J.L.Stevens，AAPS press/Springer，2006)。

作为上述结果，主要可以描述三种不同类型的受阻生物利用度。药物分子可以因如下原因而具有低口服生物利用度：(1)溶出速率低，(2)溶解度低，或(3)渗透率有限。根据所述原因的不同，遵循用于改善口服药物吸收率的不同策略。

改善难溶性药物分子的溶出速率的尝试包括微粉化，纳米化或将药物分子配制成固体分散体或固溶体的制剂手段。

可以通过不同的增溶技术，例如通过使用大量表面活性剂，环糊精，胶束，脂质体或树枝状大分子改善溶出速率有限的药物物质的生物利用度。为了解决渗透性差的问题，文献提示了许多改善渗透性的物质，包括粘膜粘着剂聚合物，pH调节剂，渗透促进剂和流出抑制剂。改善渗透性的物质可以为作为渗透促进剂加入到固体剂型中的液体，半固体或固体赋形剂，就此而言，其中口服生物利用度因药物吸收性差而有限。

近期研究活动主要集中于研发或改进有问题化合物的生物利用度的新制剂手段。较少采取也用于研发最终固体剂型的努力，所述最终固体剂型维持乃至改善了以相对先进的技术方式配制的药物的有益释放特性。为成功选择制剂技术，必需也将制剂的有益特性维持在最终的固体剂型中。缩短固体剂型的崩解时间的一种标准手段在于使用崩解剂。崩解剂为加入到固体剂型，例如片剂或胶囊剂中以便有助于在将其放入流体环境中时使压制的团块分散的赋形剂。这对其中需要药物物质快速释放的速释产品而言尤其重要。可以将崩解剂加入到粉末掺合物中，以便直接压制或包囊。还可以将其用于湿法制粒的产品中(http://www.pformulate.com/disintegrs.htm)。已经描述了许多崩解剂(Rowe，R.C.，P.J.Shesdy和S.C.Owen(编辑)，Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版，Pharmaceutical Press，London，Chicago，2006)。大量表面活性剂(用于增溶手段)或聚合物(例如用于固体分散体)的应用可能显著损害所得固体剂型的崩解特性。某些固体剂型变成“树胶状”且始终不完全溶解或崩解。包含药物纳米颗粒的压制制剂还可以因药物纳米颗粒显著团聚而导致溶出速度显著下降。这种反效应是不需要的。因此，因压制完整制剂导致的崩解时间增加可以补偿乃至过度补偿提高生物利用度的制剂手段的积极作用。因此，提供需要增强的崩解特性的固体剂型的制剂手段具有重要性。

US4,072,535中披露了由预压的淀粉粉末组成的特别适用于直接压制压片机的自由流动粘合剂-崩解剂粉末材料在生产具有极佳崩解特性的非脆性片剂中的应用。

US6,303,560中披露了压制的崩解剂颗粒在改善压-模的制品的崩解性中的应用。该专利特别披露了压制的崩解剂颗粒在片剂中的应用，所述片剂包含至少60-99％(w/w)不溶于水的纤维素，1-40％(w/w)的至少一种聚合物粘合剂和0-7％(w/w)的至少一种在水中形成凝胶的液体表面活性剂。US6,303,560的目的在于研发用于直接压制具有如下特性的制剂：

·自由流动的均匀颗粒，以便易于与活性成分预掺合和易于上压片机；

·适合于对高硬度，低脆性和均匀剂量的片剂提供均匀可压缩性的堆密度，在压片后保持大小恒定并且可经受所需的操作；

·与活性成分相容并且适合于口腔摄入的惰性材料；

·有效的崩解速率；和

·在低成本下易于得到。

EP1070741中披露了崩解剂和微晶纤维素的预压混合物的应用。该手段存在某些缺陷：