[发明专利]具有胞内可裂解的键的免疫共轭物

权利要求书

1.一种下式的药物与靶向部分的共轭物：

TM-[L2]-[L1]-[AA]_m-[A’]-药物，其中TM是疾病靶向部分；药物是化疗部分；L2是包含抗体-偶联部分和一个或多个乙炔基或叠氮化物基的交联接头的部分；L1在一端包含带有与L2中的乙炔部分或叠氮化物部分互补的叠氮化物或乙炔的确定的PEG，在另一端包含反应性基团诸如羧酸或羟基；AA是L氨基酸，其中m是数值为0、1、2、3或4的整数；且当m＞1时，由AA表示的氨基酸可相同或不同；且A’是另外的间隔物。

2.如权利要求1所述的共轭物，其中AA选自由以下组成的组：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。

3.如权利要求1所述的共轭物，其中所述A’间隔物选自由以下组成的组：乙醇胺、4-羟基苄醇、4-氨基苄醇、取代的乙二胺和取代的乙二胺。

4.如权利要求3所述的共轭物，其中A’是取代的乙二胺，且衍生自选自以下的L-氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸，其中所述氨基酸的羧酸基团被羟甲基部分代替。

5.如权利要求1所述的共轭物，其中所述疾病靶向部分是鼠、嵌合、灵长类动物化、人化、或人单克隆抗体(MAb)，且所述抗体是呈完整、片段(Fab、Fab’、F(ab)₂、F(ab’)₂)或亚片段(单链构建体)形式。

6.如权利要求4所述的共轭物，其中所述疾病靶向部分是嵌合、灵长类动物化、人化或人单克隆抗体(MAb)，且所述抗体具有人IgG1或人IgG4抗体的恒定结构域和铰链结构域。

7.如权利要求5所述的共轭物，其中所述疾病靶向部分具有人IgG4抗体的恒定结构域和铰链结构域，其中所述铰链的丝氨酸228被脯氨酸代替。

8.如权利要求5所述的共轭物，其中所述抗体具有人IgG1抗体的恒定结构域和铰链，其中一个或多个Fc氨基酸被突变以增加所述抗体在血液中的半衰期，或其中Fc的一个或多个糖部分被缺失、或一个或多个糖部分被添加以增加所述抗体的血液半衰期。

9.如权利要求5所述的共轭物，其中所述MAb是内化抗体。

10.如权利要求5所述的共轭物，其中所述抗体连接于1至12个药物部分。

11.如权利要求5所述的共轭物，其中所述MAb选自由以下组成的组：LL1、LL2、RFB4、A19、A20、1F5、RS7、PAM4、MN-3、MN-14、MN-15、Mu-9、R1、AFP-31、L19、G250、J591、CC49、L243、AB-PG1-XG1-026、D2/B和Immu-31。

12.如权利要求5所述的共轭物，其中所述抗体-偶联部分是硫醇反应性的，且选自由以下组成的组：马来酰亚胺、乙烯砜、溴乙酰胺和碘乙酰胺。

13.如权利要求1所述的共轭物，其中所述PEG是具有1-30个单体单元的确定的PEG，优选地是具有1-12个单体单元的确定的PEG。

14.如权利要求1所述的共轭物，其中所述药物选自由以下组成的组：阿霉素(DOX)、表柔比星、吗啉代阿霉素(吗啉代-DOX)、氰基吗啉代-阿霉素(氰基吗啉代-DOX)、2-吡咯啉基阿霉素(2-PDOX)、喜树碱(CPT)、10-羟基喜树碱、SN-38、托泊替康、勒托替康、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、紫杉烷、格尔德霉素、袢霉素和埃坡霉素。

15.如权利要求1所述的共轭物，其中所述药物选自由以下组成的组：喜树碱(CPT)、10-羟基喜树碱、SN-38、托泊替康、勒托替康、9-氨基喜树碱和9-硝基喜树碱。

16.如权利要求15所述的共轭物，其中所述药物是SN-38。