[发明专利]用于制备含乌地那非缓释制剂的控释组合物

说明书

【技术领域】

本发明涉及一种用于制备含乌地那非缓释制剂的控释组合物。

【背景技术】

由下述化学式1表示的吡唑并嘧啶酮化合物(3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-4，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺(3-(1-methyl-7-oxo-3-propyl-4，7-dihydro-1H-pyrazolo[4，3-d]pyrimidin-5-yl)-N-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]-4-propoxybenzenesulfona mide)，以下简称“乌地那非(udenafil)”)是一种5型磷酸二酯酶抑制剂(以下简称“PDE-5抑制剂”)，也是一种作为勃起功能障碍(erectile dysfunction)治疗剂的市售品。

<化学式1>

作为药物，乌地那非对PDE-5的抑制活性强而选择性优异，吸收较快，生物利用率高及体内分布容积较大，与同一机制的药物西地那非(sildenafil)或瓦地那非(vadenafil)相比，其半衰期为3倍左右。

根据药理机制，PDE-5抑制剂具有脸红、头痛、眼球充血、鼻充血之类的副作用。其中，乌地那非在I期临床试验(韩国人及高加索人)完全没有发生药物引起的重大异常反应，大部分属于轻症。在II期临床试验与III期临床试验所得到的副作用类型中，副作用的程度与频率低于现有口服型勃起功能障碍治疗剂，临床试验中的服药中断率也最低，因此乌地那非可以被判定为安全药物。

大韩民国专利注册第792126号及第496372号等针对PDE-5抑制剂系列药物的新医药用途揭示了有关肺动脉高血压、肝门静脉高血压、前列腺肥大症的治疗的用途。

但所述疾病大部分是慢性疾病，因此适用于此的治疗剂在药理机制上大部分需要长时间服药。

乌地那非是比PDE-5抑制剂系列的其它药物安全的药物，作为视需要而服用的勃起功能障碍治疗用途并不需要制成特别的制剂形态，但是针对需每日服用的所述适应症治疗用途而长期服用时可能会发生副作用，为了把乌地那非制成适用于所述适应症的制剂，需要在药物服药制型上控制乌地那非的释放，减少突释而使其在活体内部可吸收的时间内持续释放，即使每日服药一次也能发挥出充分的药物效果，还能尽量减少可能发生的副作用，能够开发出这种制剂是非常重要的一环。

而且，与所述疾病有关的人口主要是高龄人口，服用抗酸剂等药物的患者的胃内pH较高，患有胃溃疡或卓-艾综合征(Zollinger-Ellison syndrome)等疾病的患者则胃内pH较低，如果所述患者患有肺动脉高血压、肝门静脉高血压、前列腺肥大症的症状，含有乌地那非的缓释制剂被要求在胃肠道不受pH影响地、恒定地释放药物并且在3～24小时的范围内自由调整药物释放时间。

现有技术完全没有揭示乌地那非的控释制剂。只是作为同一机制药物的西地那非揭示了几种控释制剂。

大韩民国公开专利公报第2004-83492号揭示了渗透性传递系统，大韩民国公开专利公报第2002-70330号揭示了水凝胶系药物剂型，国际公开专利公报第2007/057762号揭示了控释型制型，但所述控释制剂需要经过多次片剂压缩过程后涂敷非溶性透水涂层，最后还要进行激光穿孔等繁复挑剔的制程。而且，大韩民国公开专利公报第2001-36527号及第2007-100023号仅揭示了西地那非在数分钟内释放完的速释制型。

有鉴于此，本发明人努力研究制造含有乌地那非的缓释制剂并且在这个过程中发现，本发明含有乌地那非的组合物不仅具有控释效果，还能不受体内任何pH影响地自由控制药物释放，终于完成了含乌地那非控释组合物，还可以从所述含乌地那非控释组合物轻易地制作乌地那非的缓释制剂，从而即使为了肺动脉高血压、肝门静脉高血压、前列腺肥大症的治疗用途及勃起功能障碍的预防与治疗而长时间服药也能减少发生副作用的可能性。

【发明内容】

【发明需要解决的技术课题】

本发明的目的是提供一种用于制备含乌地那非缓释制剂的控释组合物，为了适用于肺动脉高血压、肝门静脉高血压、前列腺肥大症的治疗及勃起功能障碍的预防与治疗用途，该控释组合物在胃肠道不受pH影响地调节体内释放乌地那非而得以持续其效果。

【解决课题的技术方案】

本发明涉及一种用于制备含乌地那非缓释制剂的控释组合物。