[发明专利]具有抗寄生物活性和抗感染活性的化合物

说明书

本申请要求享有2008年12月5日提交的美国临时申请No.61/201,082的优先权，该临时申请的全部内容以引用的方式纳入本说明书。

技术领域

本文公开的化合物和组合物涉及抑制传染性疾病和寄生虫病，特别是疟疾和弓形体病。

感谢政府支持

美国政府对本文公开的发明享有某些权益，因为有关研发本发明的研究是由美国退伍军人事务医学研究项目部(United States Department of Veteran Affairs Medical Research Program)的美国政府资助基金支持的。

背景技术

由顶复门(Apicomplexa)生物引起的疾病，包括疟疾、弓形体病和球虫病。

疟疾是一种热带病，由蚊子在人群中传播，在一些地方性区域特别是非洲中会引起毁灭性的伤亡，在非洲该疾病每年使100至200万人死亡。死亡主要发生在年幼的儿童和孕妇——治疗选择受限的易感人群中。这些选择在目前引起疟疾的疟原虫(Plasmodium)寄生虫有普遍抗药性的情况下甚至受到更大的限制。随着世界范围内疟疾发生率的不断提高，急需新药来预防和治疗疟疾——一种每年在3亿至5亿人中引起临床疾病现象的传染病。

疟疾是日益恶化的全球性健康问题。在世界范围内疟疾的发病率持续上升，部分是由于抗药性的出现，但还归因于全球变暖。在20世纪50年代末期和60年代初期在南美洲和东南亚最初观察到的氯喹抗性疟原虫寄生虫(所述寄生虫与最致命形式的疟疾——脑型疟——相关)现在已经传播到世界上的所有疟疾地区。Varney等人(1994)(1997)和其他人报道了脑型疟和神经精神病症状之间的强相关性，所述神经精神病症状例如差的双耳分听、“人格变化”、抑郁以及在一些情况下的部分发作样症状。由著名的疟疾引起的热带神经突斑(tropical neuralnesia)在病区为人熟知并且已被记录在整个历史中。

急需氯喹替代药物来治疗和预防疟疾。在世界上的其他地方，内过氧化物例如青蒿素(来源自从苦艾植物中提取的中草药)正被用于治疗疟疾。但是，该药物的使用由于所述内过氧化物的耳毒性和神经毒性作用的报道而受到限制。新近，已报道了在用青蒿酯及其活性代谢物二氢青蒿素治疗的动物中，在雌性大鼠中产生严重的生殖毒性。这些发现也反映在其他人对一些不同动物模型所作的报道中。

尽管疟疾治疗的主要万能药将是开发长效疫苗，但是SPf66疫苗的失败以及不能获得更新的多组分DNA疫苗，联合起来表明，疫苗距离实现还很遥远。因此，在医学领域中，仍需要开发安全、廉价的抗寄生物试剂，特别是用于对抗多重耐药的生物——如恶性疟原虫(P.falciparum)和间日疟原虫(P.vivax)——的试剂。

由鼠弓形体(Toxoplasma gondii)引起的弓形体病是出生缺陷的主要原因，并且据估计，在美国每年由于弓形体病而产生的医疗护理费用大约是50亿美元。此外，有研究者认为弓形体病的潜伏性感染可能是某些精神病病症(包括精神分裂症)的根本原因。

Hans Andersag因在20世纪30年代发现氯喹(雷索欣(resochin))而出名。他还与“endochin”的发现有关，所述endochin是一种由于其在疟疾的鸟模型(卡氏疟原虫(P.cathemerium)/金丝雀)中对疟疾的治疗和预防方面的有效性而引起拜耳科学家们极大兴趣的化合物。在Kikuth和Mudrow-Reichenow、Steck以及Wiselogle总结的后续工作中，还证实了endochin在雏鸡的鸡疟原虫(P.gallinaceum)和火鸡的鹇疟原虫(P.lophurae)的治疗和预防中的有效性。Kikuth还报道了endochin对感染了变形血原虫属(Haemoproteus)的雀类中表现出对正在进行小配子形成的雄配子体的杀配子体作用，所述变形血原虫属是一种顶复门(Apicomplexa)的紧密相关的成员。尽管具有这些独特并且合乎需要的特性，但endochin的抗疟疾潜力从未被认识到，因为它在对从小鼠到非人类灵长类(猕猴)的哺乳动物物种的后续实验中没有治愈疟疾感染。

发明内容

本文公开的是式I化合物或式II化合物或者式I或式II的药学上可接受的盐，

其中：

R¹是H、羟基、烷氧基、酰基、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；

R²是甲基、卤烷基或杂芳基；