[发明专利]抗病毒化合物、治疗方法和分析法

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗感染病毒的人类和/或动物的方法，所述病毒包括各种呼吸道病毒，包括正粘病毒科(Orthomyxoviridae)成员(A型和B型流感病毒(都为HN血清型))、副粘病毒科(Paramyxoviridae)成员(呼吸道合胞病毒(Respiratory syncytial virus，RSV)、人间质肺炎病毒(human metapneumovirus，HMPV)、人副流感病毒(human parainfluenza virus，HPIV)、麻疹病毒和腮腺炎病毒)、布尼亚病毒科(Bunyaviridae)成员(汉坦病毒(hantavirus)、辛诺柏病毒(sin nombre virus，SNV)、裂谷热病毒(Rift Valley Fever virus，RVFV))、冠状病毒科(Coronaviridae)成员、SARS冠状病毒(SARS-CoV)、腺病毒科(Adenoviridae)成员、腺病毒相关呼吸道病毒和小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)成员(柯萨奇病毒A(coxsackie A virus，CA)、柯萨奇病毒B(CB)、埃可病毒(echovirus)和鼻病毒)。本发明的应用还包括防止病毒诱导的细胞病变作用(cytopathic effect，CPE)可引起针对感染的防护的情形。本发明也涉及新颖的本发明化合物。本发明还涉及一种基于CPE的分析法，其将评估病毒诱导的CPE以便筛选供治疗病毒性疾病或抑制病毒的化合物。

背景技术

流感病毒(正粘病毒科)是引起显著发病率和死亡率的重要人类病原体，在美国，每年有约36,000例流感相关性死亡案例[1]。就流行和大规模流行的可能性来说，A型流感病毒会造成相当大的威胁，其还感染多种禽类和哺乳动物物种，包括猪、马和人类。在二十世纪，发生了三次流感大流行。在1918年的灾难性流感大流行期间，全世界约20％到40％的人患病，这次大流行杀死了美国675,000人，并且预计全世界2000万到5000万人因此死亡。1957年的“亚洲”流感大流行导致美国约69,800人死亡，且引起全世界200万到740万人死亡[2]。在20世纪的第三次且最不严重的大流行(即，1968年的“香港”流感大流行)期间，美国有约38,000人死亡。1957年和1968年的大流行因针对流感爆发的监测增加以及流感生物学的技术发展而迅速得到鉴别。由于医疗保健得到改进，并且开发出防止继发细菌感染的抗微生物剂，使得1968年大流行的存活率明显增加。1997年，当高致病性禽流感(H5N1)病毒的流行从家禽传播到人，引起18例人感染病例，其中6例致死时，中国香港特别行政区引起了全世界关注[3]。禽流感(H5N1)可变异成极易传染人类的病毒株。因此，全球公共卫生与研究委员会已经将注意力特别集中在这些新出现的流感H5N1病毒株的流行病学、生态学和微生物学方面。2009年6月11日，世界卫生组织(World Health Organization)对新颖H1N1病毒株的人“猪流感”爆发作出反应，而提出了全世界第6阶段大流行的警告。当前流行性流感以及“猪流感”H1N1大流行引起的健康问题使得人们越来越多地尝试发现和开发用于治疗流感疾病的抗病毒剂和疫苗。

发明内容

本发明涉及由以下各式表示的化合物：

或其立体异构纯形式，或者其医药学上可接受的盐、其溶剂化物、其前药及其混合物。

在所有情况下，指定为C的环都可以多种等效的互变异构形式表示，如结构7所例示。

在式1a、1b和1c中，标为A¹到A⁴的原子独立地选自C或N。只要任一Aⁱ为C(i＝1-4)，那么这些原子可任选独立地经相应取代基Rⁱ(i＝1-4)取代，其中Rⁱ各个别地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。