[发明专利]β-抑制蛋白效应器和组合物以及其应用方法

说明书

相关申请

本申请要求于2008年12月29日提交的美国临时专利申请号61/141,126的优先权，该申请的全部内容通过引用合并于本文。

技术领域

本申请涉及起β-抑制蛋白(β-arrestin)效应器作用的化合物家族。这样的化合物可以在心血管疾病诸如急性心力衰竭或急性高血压危象的治疗中提供显著的治疗益处。

背景技术

已经基于信号传导范式(paradigm)开发了靶向GPCR的药物，在所述信号传导范式中激动剂(例如，血管紧张素II)对受体的刺激导致异源三聚体“G蛋白”的激活，然后“G蛋白”的激活导致第二信使/下游信号传导(例如，经由二酰甘油，肌醇-三磷酸，钙，等等...)和生理功能的改变(例如，血压和体液稳态)。存在对用于治疗与血压和体液稳态相关的病理学的靶向GPCR的其他药物的需求。

前面对相关领域的描述不以任何方式意在承认本文所述的任一篇文件，包括未决的美国专利申请是本发明的现有技术。此外，本文对与所述产品、方法和/或设备相关的任何缺点的描述不意在限制本发明。实际上，本发明的各个方面可以包括所述产品、方法和/或设备的某些特征，而不具有它们的所述缺点。

发明内容

根据一些实施方案，本发明提供了具有下列结构的新型β-抑制蛋白效应器：

Xx-Yy-Val-Ww-Zz-Aa-Bb-Cc，

在上面的结构中，变量Aa、Bb、Cc、Ww、Xx、Yy和Zz可以选自后面在详述中所述的化学或生物结构部分的各种基团。还提供了β-抑制蛋白效应器衍生物和模拟物。还提供了制备本发明的化合物的方法。

根据一些实施方案，本发明提供了具有下列结构的新型β-抑制蛋白效应器：

Xx-Arg-Val-Ww-Zz-His-Pro-Cc；

或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。在上面的结构中，变量Cc、Ww、Xx和Zz可以选自后面在详述中所述的化学或生物结构部分的各种基团。还提供了β-抑制蛋白效应器衍生物和模拟物。还提供了制备本发明的化合物的方法。

根据一些实施方案，本发明的化合物包括下式：

Sar-Arg-Val-Ww-Zz-His-Pro-Cc

或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。在上面的结构中，变量Cc、Ww和Zz可以选自后面在详述中所述的化学或生物结构部分的各种基团。还提供了β-抑制蛋白效应器衍生物和模拟物。还提供了制备本发明的化合物的方法。

根据一些实施方案，本发明的化合物包括下式：

Sar-Arg-Val-Ww-OMTh-His-Pro-Cc，

其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。在上面的结构中，变量Cc和Ww可以选自后面在详述中所述的化学或生物结构部分的各种基团。还提供了β-抑制蛋白效应器衍生物和模拟物。还提供了制备本发明的化合物的方法。

根据一些实施方案，本发明的组合物包含选自由下列各项组成的组的肽或模拟肽：

a)包括下列序列的肽或模拟肽：

Xx-Yy-Val-Ww-Zz-Aa-Bb-Cc，

其中Xx选自由无氨基酸、肌氨酸、N-甲基-L-丙氨酸、N-甲基-D-丙氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、N-甲基-L-天冬氨酸、N-甲基-L-谷氨酸、吡咯烷-1-基乙酸和吗啉-4-基乙酸组成的组；

Yy选自由L-精氨酸和L-赖氨酸组成的组；

Ww选自由L-异亮氨酸、甘氨酸、L-酪氨酸、O-甲基-L-酪氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸、3-羟基-L-酪氨酸、2，6-二甲基-L-酪氨酸、3-氟-L-酪氨酸、4-氟苯基-L-丙氨酸(aniline)、2，6-二氟-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪氨酸、3，5-二硝基-L-酪氨酸、3，5-二溴-L-酪氨酸、3-氯-L-酪氨酸、O-烯丙基-L-酪氨酸和3，5-二碘-L-酪氨酸组成的组；

Zz选自由L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸、L-苯丙氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、O-甲基-L-苏氨酸、D-丙氨酸和L-正缬氨酸组成的组；

Aa选自由L-组氨酸、L-组氨酸-酰胺和L-赖氨酸组成的组；

Bb选自由L-脯氨酸、L-脯氨酸-酰胺、D-脯氨酸和D-脯氨酸-酰胺组成的组；和