[发明专利]化合物及其用于治疗炎症和调节免疫应答的用途

说明书

相关专利申请的交叉引用 

本申请要求以2009年1月12日提交的流水号为61/143,925的美国临时申请的优先权，该临时申请通过引用的方式全文——包括所有图和序列——纳入本文。 

背景技术

人对损伤、癌症、微生物侵入等应答时，进行炎性反应以控制所述病理状态并且以开始修复过程。在炎症过程中，多种免疫细胞——包括T淋巴细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞——被募集至感染部位并产生细胞因子以促进免疫应答。在这些细胞因子中，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是介导所述免疫防御的一种主要的促炎性蛋白。 

除急性期反应外，TNF-α已被表明参与多种慢性疾病——包括肿瘤发生和类风湿性关节炎(RA)——的发展。TNF-α产生的失调被证明参与肿瘤发生——包括肿瘤生长¹、细胞增殖²和侵入³的起始——的不同阶段。对于肿瘤细胞增殖，TNF-α上调特定的生长因子从而介导恶性生长。所述细胞因子促进有利于血管生长的血管发生，以支持肿瘤迁移，并因此在肿瘤转移中起到关键作用。例如，胶质母细胞瘤迁移和金属蛋白酶的诱导在对TNF-α效应的应答中显著增强⁴。 

TNF-α介导的慢性疾病发病的实例包括类风湿性关节炎和炎性肠病。类风湿性关节炎患者在滑膜组织中有低级隐性炎症。已经知道，TNF-α在发炎关节处过量产生导致对关节软骨和周围骨的缓慢破坏。 

在感染的急性期中——例如在脓毒病的情况下，公知TNF-α的不受控制的产生可造成对宿主的有害效应。脓毒病是非冠心病加护病房中的第二常见死亡诱因，和高收入国家中的第10大死亡诱因⁵。导致脓毒病的感染的临床结果主要与细菌性内毒素(例如脂多糖[LPS])对宿主免疫细胞——特别是单核细胞或巨噬细胞——的过度刺激有关^6-8。 LPS过度刺激的巨噬细胞还会产生高水平的介导物，例如白细胞介素-1(IL-1)、IL-6和TNF-α⁹。这些介导物牵涉脓毒病的发病机理之中，并且被发现是对宿主死亡起作用的因素。开发定向抑制TNF-α产生的新型疗法可有助于协助对上述这些急性病和慢性病的治疗。 

在暴露于病原体和内毒素后，细胞内信号传递通路——包括特异性的激酶和转录因子——被活化，以诱导TNF-α的表达。有丝分裂原激活的蛋白(MAP)激酶和核因子κB(NF-κB)参与病原体诱导的TNF-α表达已被记录^10-12。分枝杆菌、禽流感和HIV-1Tat蛋白是通过MAP激酶进行的TNF-α诱导物^13-15。 

在人中有三种已知的MAP激酶亚型——包括细胞外信号调节的激酶-1/2(ERK 1/2)、p38MAP激酶和c-Jun N末端激酶(JNK)^16-20。它们可通过导致对转录因子例如NF-κB的活化的蛋白质磷酸化级联转导多种细胞外刺激。NF-κB的活化在细胞因子——包括IL-6和TNF-α——产生中是至关重要的^13-15。该过程通过如下方式发生：经I-κB激酶(IKK)信号体复合物在Ser32和Ser36磷酸化I-κB，然后是蛋白体降解²¹以及因此的I-κB和NF-κB亚基解离²²。然后，将活化的NF-κB从细胞质移位至细胞核，它在细胞核中结合至反应性基因的启动子区中的κB结合位点，导致起始促炎介导物的转录。因为NF-κB的不适当活化与很多人疾病相关²³，它已被认为是治疗介入的可能靶标。 

非甾体类抗炎药(NSAID)——包括阿司匹林、布洛芬和吲哚美辛——公知用于改善与炎性疾病(例如类风湿性关节炎和炎性肠病)相关的急性和慢性疼痛。然而，它们对于治疗晚期类风湿性关节炎和相关自身免疫性疾病无效。对于这些病症，使用类固醇和细胞性毒药，例如甲氨喋呤和环磷酰胺。这些药物和严重副作用——包括胃肠刺激、严重出血和骨髓抑制——相关。 

近年来，已经开发了免疫治疗物，其目标是中和TNF-α并抑制其不利的促炎症作用。这些治疗物包括可溶性TNF-α受体(Enbrel)和抗-TNF-α抗体(英夫利昔单抗)。虽然它们在阻断疾病发展中是新颖且有效的，但它们是非常昂贵的治疗方案。 

已经进行大量工作来努力从天然来源——特别是从微生物、植物和海洋生物——开发生物活性剂。植物可作为新药物的替代性的和补充性的来源，原因是它们包含可能具有强生物效应的多种以前未知的 化学物。