[发明专利]采用含有中性乙烯基聚合物和赋形剂的包衣的具有耐乙醇影响的控释药物组合物

说明书

发明领域

本发明涉及具有耐乙醇影响的控释药物组合物领域。

技术背景

US 2003/0118641 A1描述了用于降低包含可提取的阿片类物质的口服药物形式的滥用误用可能的方法。在该方法中，应当特别地阻碍通过常规家用溶剂手段的活性化合物提取，所述溶剂如异丙基醇、伏特加酒、白葡萄酒醋、热水或过氧化物、稀释的醇中的0.01 HC1。建议以微粒化形式将活性化合物与基质-形成聚合物和离子交换材料例如苯乙烯-二乙烯基苯聚合物配制。所述离子交换材料是提高阻碍活性化合物提取的功能的关键。所述基质-形成聚合物显然用作为药芯的结构赋予剂。一长列可能的物质被明确用于基质-形成聚合物，尤其还包括聚甲基丙烯酸酯类。优选的基质-形成剂是C₁-C₆-羟烷基纤维素。

US 2004/0052731 A1描述了药物形式，特别适于类阿片活性化合物，其应当降低作为不正当施用的结果的滥用误用可能。建议将亲脂活性化合物变体与水不溶性添加剂组合，例如脂肪酸或交联的水溶性多糖类。

US 2005/0163856 A1描述了用含有羟考酮的药物形式治疗遭受疼痛的患者的方法，所述药物形式具有降低作为在溶剂中溶解和之后不正当施用的结果的滥用误用可能。在这方面，所述活性化合物应当是用选自下组的基质-形成聚合物配制的：羟丙基-纤维素、羟丙基甲基纤维素或羟乙基纤维素。

WO 2006/094083 A1描述了具有控释文拉法辛(venlafaxine)特性的药物形式。为了降低通过添加乙醇的滥用误用可能，所述活性化合物被整合入凝胶化的交联聚合物(例如黄原胶)的基质。进一步可以加入疏水性聚合物作为添加剂，尤其是聚甲基丙烯酸酯。

WO 1994/022431 A1描述了用于施用的含有治疗有效量的吗啡的口服药物制剂。其由至少50个各具有0.7至1.4mm范围内的粒径的颗粒组成。每个颗粒具有包含有阻隔层包衣的吗啡盐的芯。所述阻隔层包含至少一种选自下组的水不溶性组分：乙基纤维素、由丙烯酸或甲基丙烯酸的酯合成的共聚物和天然蜡，和增塑剂，通过基本上与1.0至7.0范围的pH无关的包衣阻隔层用以提供药物释放。在施用所述制剂的单剂量后至少12小时内所获得的吗啡血清浓度是最大血清浓度的至少50％。

US 2007/053698揭示了持续释放施用阿片类物质的方法，所述阿片类物质包括但不限于氢吗啡酮(hydromorphone)和羟考酮(oxycodone)，该方法就与含水醇的共消化而言呈现改良的性质。

问题和解决方案

以可重现释放特征的方式设计释放活性成分的药物组合物。这应当导致可希望和可靠的血中浓度特征，其应当提供最佳的治疗效果。如果血中浓度水平太低，所述活性成分不引起足够的治疗效果。如果血中浓度水平太高，这可引起毒性效应。在这两种情况中活性成分的非最佳血中浓度水平对于患者而言可能是危险的并因此应当是被避免的。存在的问题是，在设计药物组合物期间针对活性成分的释放所假设的理想比率会通过患者与乙醇或含乙醇的饮料相关的一般生活习惯、无意识或通过成瘾行为而被改变。在这些情况下，实际上仅为含水介质设计的所述药物形式被额外地暴露于或强或弱的含乙醇的介质。既然健康权威机构如the Food and Drug Administration(FDA)愈来愈多地关注乙醇问题，在不久的将来耐乙醇性可能是重要的注册要求。

既然不是所有患者知道同时摄入控释药物形式和含乙醇的饮料的风险或者不遵循或不能遵循适当的警示、忠告或建议，任务是设计控释药物组合物以使它们的作用模式尽可能小地受乙醇存在的影响。

或包衣或无包衣的常规药物组合物通常根本不耐乙醇。本发明的问题是提供耐乙醇的影响的控释药物组合物。所采用的手段对于所存在的控释药物组合物应当是通用的并且是可实施的而不实质性改变它们的已经最佳化的释放特征。所采用的手段对于新控释药物组合物的设计还应当是通用的和可实施的并且可适用于宽范围的药物活性成分。

所述问题和主题是通过以下控释药物组合物解决的，所述控释药物组合物包含：

含有(一种或多种)药物活性成分的芯，

其中所述芯被赋予耐乙醇性的包衣层包衣，所述包衣层具有赋予药物活性成分的如下释放特征的效果，所述释放特征在添加有40％(v/v)乙醇的根据USP的缓冲介质中于pH 1.2和/或于pH 6.8的体外条件下耐乙醇的影响。

其中耐乙醇的影响表示与无乙醇的相同介质中所确定的释放特性相比，在含有40％乙醇的介质的影响下释放特性加速不超过20％且延缓不超过20％。