[发明专利]制备氨基甲酸(R)-1-芳基-2-四唑基-乙酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备氨基甲酸(R)-1-芳基-2-四唑基-乙酯的方法。更具体地，本发明涉及一种制备氨基甲酸(R)-1-芳基-2-四唑基-乙酯的方法，包括芳基酮的不对称还原。

背景技术

如美国专利申请公开No.2006/0258718A1所公开，具有抗痉挛活性的氨基甲酸(R)-1-芳基-2-四唑基-乙酯(以下简称“氨基甲酸酯化合物”)用于治疗中枢神经系统紊乱，尤其包括焦虑、抑郁、痉挛、癫痫、偏头痛、躁郁症、药物滥用、吸烟、注意缺陷多动障碍(ADHD)、肥胖、失眠、神经性疼痛、中风、认知障碍、神经变性、中风和肌肉痉挛。

根据其四唑部分中“N”的位置，氨基甲酸酯化合物分为两种位置异构体：四唑-1-基(以下简称“1N四唑”)和四唑-2-基(以下简称“2N四唑”)。制备氨基甲酸酯化合物时四唑的引入导致两种位置异构体1∶1的混合物，在药用时需要将其各自分离。

由于具有手性，氨基甲酸酯化合物用作药物时不仅要有高化学纯度，还必须具有高光学纯度。

基于此，美国专利申请公开No.2006/0258718A1采用纯对映体(R)-芳基-氧杂环丙烷((R)-aryl-oxirane)作为起始原料，于溶剂中在适当碱的存在下通过与四唑的开环反应将其转化为一种醇中间体，然后向醇中间体引入氨基甲酰基团。为了分离和纯化由此制备的1N和2N位置异构体，可以在形成醇中间体或氨基甲酸酯后进行柱层析。

发明内容

技术问题

为用于上述制备方法，(R)-2-芳基-氧杂环丙烷可以通过各种途径从光学活性原料如取代的(R)-苦杏仁酸衍生物来合成，或者通过α-卤代芳基酮的不对称还原-成环反应来获得，或者通过将外消旋的2-芳基-氧杂环丙烷混合物分离为其单独的对映体。就其本身而言，(R)-2-芳基-氧杂环丙烷是一种昂贵的化合物。

另外，由于四唑的低亲核性，(R)-2-芳基-氧杂环丙烷与四唑的开环反应需在相对较高的温度下进行。但是，由于在110～120℃四唑开始自发地分解，开环反应仍然具有很高的失控反应风险。

就反应的选择性而言，由于(R)-2-芳基-氧杂环丙烷和四唑各自具有两个反应位点，它们之间的开环反应在苄基或末端位置得到1N-或2N-四唑的取代物，导致共计4种位置异构体的混合物。为此，单独的位置异构体产率较低，并且难以分离和纯化。

技术方案

因此，本发明考虑了现有技术中存在的以上问题，本发明的目的是提供一种制备新的(R)-1-芳基-2-四唑基-乙酯的新方法。

为了实现上述目的，本发明提供了制备化学式1所示的氨基甲酸(R)-1-芳基-2-四唑基-乙酯的方法，包括：将化学式2所示的芳基酮进行(R)-选择性不对称还原以形成化学式5所示的(R)-构型醇化合物；并氨基甲酰化所述醇：

化学式1

[化学式1]

化学式2

[化学式2]

化学式5

[化学式5]

其中，

R₁和R₂独立地选自下组：氢、卤素、全氟烷基、1-8个碳原子的烷基、1-8个碳原子的硫代烷氧基，以及1-8个碳原子的烷氧基；和

A₁和A₂中的一个为CH，另一个为N。

发明的有益效果

从化学式8和9所示的化合物合成化学式2的芳基酮具有经济优势，因为它们是商业上易得的、价廉的化合物。另外，与(R)-2-芳基-氧杂环丙烷和四唑的开环反应相比，该取代反应可以在相对温和的条件下进行。尽管采用了潜在易爆炸的四唑，本发明所述的方法由此确保了工艺的安全性，并且保证了高产物收率和简易的纯化方法，产物在苄基位置没有产生不必要的位置异构体。

发明的最佳实施方式

根据本发明的一个实施方案，提供了包括下述化学式2所示的芳基酮的(R)-选择性不对称还原以及下述化学式5所示的醇化合物的氨基甲酰化以制备下述化学式1所示的氨基甲酸(R)-1-芳基-2-四唑基-乙酯的方法。

[化学式1]

[化学式2]

[化学式5]

其中，