[发明专利]Tivozanib应答预测

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2009年7月6日提交的美国申请系列号12/498,183的权益和优先权；其全部内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明的领域为分子生物学、遗传学、肿瘤学、生物信息学及临床诊断学。

发明背景

大多数癌症药物在一些患者中有效而在其他患者中无效。这是由于肿瘤之间的遗传学变化导致的，并且甚至可以在同一个患者的肿瘤之间观察到。变化的患者应答对于靶向疗法尤其明显。因此，如果没有合适的测试用于确定哪些患者会受益于哪些药物，就无法实现靶向疗法的全部效力。根据美国国家卫生研究院(NIH)，术语“生物标志物”定义为“一种特征，其客观地被测量和评估为正常生物学过程或病原性过程或对治疗干预的药物学应答的指示”。

基于发现生物标志物而发展改良诊断有加速新药开发的潜力，这是通过预先鉴定最有可能对给定药物显示出临床应答的那些患者而实现的。这样会显著地减少临床试验的规模、时间及成本。如基因组学、蛋白组学及分子成像等技术目前使得能够快速、灵敏、可靠地检测到特异性基因突变、具体基因的表达水平以及其他分子生物标志物。尽管用于肿瘤的分子鉴定的多种技术已经可用，但是癌症生物标志物的临床应用还远未实现，因为已经发现的癌症生物标志物很少。例如，一篇近期的综述文章写道：

非常需要加快开发生物标志物及其应用以改进癌症的诊断与治疗。(Cho，2007，Molecular Cancer 6：25)。

另一篇近期的关于癌症生物标志物的综述文章包含以下评论：

挑战在于发现癌症生物标志物。尽管已经有临床成功案例靶向针对分子上鉴定的几种肿瘤类型亚集--如慢性髓性白血病、胃肠道间质瘤、肺癌以及多形性成胶质细胞瘤--其使用了分子靶向试剂，然而由于缺乏有效策略对患者中所使用的靶标试剂进行评估，严重限制了这些成功案例应用于更广的范围内的能力。这个问题主要是由于无法选择具有分子上鉴定的癌症的患者用于进行临床试验以评估这些令人振奋的新药。解决办法需要能够可靠鉴定最可能受益于特定试剂的那些患者的生物标志物。(Sawyers，2008，Nature 452：548-552，at 548)。

例如上述的这些评论示例说明了人们认识到需要发现临床上可用的生物标志物及基于这些生物标志物的诊断方法。

有三种不同类型的癌症生物标志物：(1)预后生物标志物、(2)预测性生物标志物以及(3)药效(pharmacodynamic，PD)生物标志物。预后生物标志物用于将癌症分类，例如固态瘤，其中根据浸润性(即生长和/或转移的速率)以及对治疗的折射力。有时候这叫做区分“良好结果”的肿瘤与“不好结果”的肿瘤。预测性生物标志物用于评估具体患者受益于特定药物治疗的概率。例如，患有乳腺癌的患者(其中ERBB2(HER2或NEU)基因是扩增的)可能受益于用曲妥珠单抗的治疗，而没有ERBB2基因扩增的患者不太可能受益于用曲妥珠单抗的治疗。PD生物标志物为当患者服用药物时此药物对患者的效应的指示。因此，在新药的临床开发的早期阶段PD生物标志物经常用于指导剂量水平及服量频率。癌症生物标志物的讨论参见例如，Sawyers，2008，Nature 452：548-552。

Tivozanib(也称为AV-951)为VEGF受体1、2和3的有效的选择性小分子抑制剂。Tivozanib对所有三种受体都显示皮摩尔量的抑制性活性，且其在临床前模型中显示出抗肿瘤活性(Nakamura等人，2006，Cancer Res.66：9134-9142)。Tivozanib已经在272个患者的II期临床试验中产生出阳性的临时结果(Bhargava等人，2009，ASCOGenitourinary Cancers Symposium，Abstract No.283)。

尽管有大量的临床前及临床研究聚焦于VEGF靶向疗法，然而并未完全理解抗VEGF试剂的抗肿瘤活性的机制。如与其他类型的靶向疗法相同，一些但并非全部患者受益于tivozanib疗法。VEGF生物学的复杂性使得tivozanib针对任何给定肿瘤的效应都不可预测。因此，有对基于预测性生物标志物的诊断方法的需要，其可用于鉴定可能(或不可能)对用tivozanib的治疗应答的患者。

发明概述