[发明专利]烷基磷酸胆碱的液体药物形式及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种旨在用于局部施用的包含烷基磷酸胆碱的液体药物形式。本发明也涉及制备这种组合物的方法。

现有技术

烷基磷酸胆碱是已知的物质。它们是链长、不饱和度及顺式双键位置不同的长链脂肪醇的磷酸胆碱酯。这些化合物以及它们极好的抗肿瘤作用和抗原虫作用描述于欧洲专利申请EP0108565。它们最重要的且治疗相关的性质是它们的抗肿瘤功效，主要针对化学诱导乳腺癌，这已经被实验(Hilgard等1993；Zeisig等1991，1993)和临床试验(Unger和Eibl 1991；Dummer等1993)证实。这类物质的主要代表是十六烷基磷酸胆碱。其已经临床应用于治疗乳腺癌的皮肤转移。

用液体药物形式的细胞毒药物局部治疗皮肤转移是已知的。这种应用因其容易自身给药和没有严重的系统性干扰而引人关注。众所周知，烷基磷酸胆碱尤其是十六烷基磷酸胆碱通过对胞膜磷脂作用发挥其细胞毒性，且能局部给药。欧洲专利EP0534445描述了适合治疗原虫病(尤其利什曼病)的用于局部给药的液体药物，其包含众所周知的任何烷基磷酸胆碱作为活性成分。

受欧洲专利EP0248047保护的客体是适合肿瘤的局部施用的药物，该肿瘤对用活性化合物十六烷基磷酸胆碱的治疗敏感。本发明的组合物包含混合物(亦称作cascade)，该混合物含有十六烷基磷酸胆碱和溶剂(三种烷基甘油醚(即低的、中等的和较高的)的水性混合物，其中较低的醚以重量计的量约与其它两种醚和可能的苯氧乙醇以重量计的量的总和一样大)。

通过在20-120℃的温度下将十六烷基磷酸胆碱溶于三种烷基甘油醚、水和可能的苯氧乙醇的混合物中来制备药物。将所得溶液冷冻(freed)。

欧洲专利EP0593897描述了一种烷基磷酸胆碱的稳定化溶液。发明人Engle等人指出烷基甘油醚和烷基膦酸的液体药物形式不具有储藏稳定性。他们发现氧化过程产生过氧化物，其随后由于进一步分解产生酸并因此导致pH下降。因此发明使用pH 5.3的缓冲剂以提高溶液的稳定性。优选的缓冲剂是柠檬酸缓冲剂。烷基磷酸胆碱的最终溶液的pH为4-6。

制备烷基磷酸胆碱的稳定化溶液的方法由两步组成。在该方法的第一步过程中，制备pH值为5.3的缓冲水溶液。在该方法的第二步过程中，将所得缓冲液与溶于三种甘油醚-水混合物的烷基磷酸胆碱混合。用氮气吹气获得均一溶液，将其过滤并分配入瓶。

这种组合物的缺点在于未在药典中描述且市场上不可得的溶剂-烷基甘油醚，以及使溶液的制备过程实施复杂的另外稳定化溶液的必要性。

发明披露

本发明涉及一种适合于局部给药的烷基磷酸胆碱的液体药物溶液。组合物包含0.5mg/ml-300mg/ml作为活性成分的烷基磷酸胆碱和共溶剂体系。本发明使用的共溶剂体系是己二醇、丙二醇、二乙二醇一乙醚和水的混合物。视需要将所得溶液酸化或碱化至pH为约4-约6。

本发明使用的共溶剂体系包含2-50％v/v的己二醇、40-46％v/v的丙二醇、2-25％v/v的二乙二醇一乙醚和10-50％v/v的水。依据本发明的优选实施方案，共溶剂体系包含22％v/v的己二醇、44％v/v的丙二醇、2％v/v的二乙二醇一乙醚和32％v/v的水。

烷基磷酸胆碱在水、乙醇和甲醇中是可溶的，但是缺少准确的文献数据。我们的实验表明，烷基磷酸胆碱在单一的具体溶剂中的溶解度不足以获得具有局部施用药品所必需的浓度和质量的澄清溶液。也已发现烷基磷酸胆碱在共溶剂体系中的溶解度显著较高。例如，烷基磷酸胆碱在二醇和二醇醚中的溶解度足够高。观察到在丙二醇-己二醇-水混合物中的烷基磷酸胆碱溶解度的改善，因为烷基磷酸胆碱的溶解度随着己二醇浓度增加而增加。最大是在50％己二醇水平下。结果表明具有22％己二醇量的体系对增加烷基磷酸胆碱溶解度有较大影响。在共溶剂混合物中在40-60％的丙二醇浓度范围内，烷基磷酸胆碱溶解度响应是线性的。

向共溶剂混合物中加入Transcutol P增加作为Transcutol P浓度的函数的烷基磷酸胆碱的溶解度，这可能是由于共溶效果。Transcutol P的作用是同时作为增溶剂和渗透促进剂，以使活性剂能穿过角质层的屏障。

表1列出了十六烷基磷酸胆碱在披露的共溶剂体系中提高的溶解度，且表明加入的若干体系附加组分的累积效果。

表1 在25℃附加组分对十六烷基磷酸胆碱溶解度的影响

对于实验中测试的其他烷基磷酸胆碱发现相似的结果。