[发明专利]地瑞那韦的多晶型物

说明书

发明领域

本发明提供地瑞那韦(darunavir)的新的溶剂化形式和制备其的方法。本发明也提供制备地瑞那韦无定形的新的方法以及含有其的药物组合物。

发明背景

病毒编码的蛋白酶，其对于病毒复制是不可缺的，需要用于加工病毒蛋白质前体。干扰蛋白质前体的加工抑制传染性病毒颗粒的形成。相应地，病毒蛋白酶的抑制剂可以用于预防或治疗慢性和急性病毒感染。地瑞那韦具有HIV蛋白酶抑制活性，且特别非常适合于抑制HIV-1和HTV-2病毒。在地瑞那韦它们当中，化学上(1S,2R,3'R,3'aS,6'aR)-[3'-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃基-[3-(4-氨基苯基磺酰基)异丁基氨基]-l-苄基-2-羟丙基]氨基甲酸酯。地瑞那韦由以下结构表示：

制备地瑞那韦的方法在EP 715618、WO 99/67417、美国专利号6,248,775、以及在Bioorganic and Chemistry Letters,Vol.8,pp.687-690,1998,Potent HIV protease inhibitors incorporating high-affinity P2-igands and(R)-(hydroxyethylamino)sulfonamide isostere中公开，所有这些通过引用并入本文。

多晶定义为“物质存在为两种或更多种晶相的能力，所述晶相在晶格中具有不同的分子的结构和/或构象。因此，在严格意义上，多晶型物是相同的纯物质的不同晶形，在其中分子具有分子的不同结构和/或不同构型”。不同的多晶型物在它们物理性质可以不同，物理性质诸如熔点、溶解度、X射线衍射图案等等。虽然一旦化合物溶解那些不同消失，但是它们可以略微地影响固体形式的药物相关的性能，诸如处理性能、溶解速率和稳定性。这些性能可以显著地影响多晶型物的加工、寿命、和商业可接受性。因此，重要的是研究药物的所有固体形式，包括所有的多晶型物，并且确定每种多晶型物的稳定性、溶解性和流动性。化合物的多晶型物可以在实验室中通过分析方法诸如X射线衍射(XRD)、示差扫描量热法(DSC)和红外光谱法(IR)进行区分。

地瑞那韦可以以不同多晶型物存在，在稳定性、物理性质、光谱数据和制备方法的方面，它们彼此不同。

美国专利申请号2005/0250845描述地瑞那韦的无定形、形A (乙醇盐)、形B(水合物)、形C(甲醇盐)、形D(丙酮酸盐)、形E(二氯甲烷盐(dichloromethanate))、形F(乙酸乙酯溶剂化物)、形G(l-乙氧基-2-丙酸酯)、形H(茴香酯(anisolate))、形I(四氢呋喃酯(tetrahydrofuranate))、形J(异丙酸酯)和形K(甲磺酸酯)。

本发明的一个目的是提供地瑞那韦的新的溶剂化形式和它们制备的方法。

本发明的另一个目的是提供制备地瑞那韦无定形和含有其的药物组合物的新的方法。

发明概述

一方面，本发明提供地瑞那韦C₅-C₈醇溶剂化物。

另一方面，本发明提供制备地瑞那韦C₅-C₈醇溶剂化物的方法，其包括从地瑞那韦在C₅-C₈醇溶剂的溶液中结晶地瑞那韦C₅-C₈醇溶剂化物。

另一方面，本发明提供制备地瑞那韦无定形的方法，其包括：

a)在溶剂中溶解地瑞那韦；

b)从步骤(a)中得到的溶液中去除溶剂，以得到残留物；

c)用脂族溶剂或芳族溶剂使步骤(b)中得到的残留物淤浆化；和

d)分离地瑞那韦无定形。

在还另一方面，本发明提供含有地瑞那韦无定形和药学上可接受赋形剂的药物组合物。

附图说明

图1是地瑞那韦2-甲基-2-丁醇溶剂化物的X射线粉末衍射光谱。

图2是地瑞那韦正-戊醇溶剂化物的X射线粉末衍射光谱。

图3是地瑞那韦无定形的X射线粉末衍射光谱。

X射线衍射光谱在具有铜-Kα放射的bruker axs D8advanceX射线粉末衍射仪上测量。大约lgm的样品轻轻地平铺在样品架上和从2至50度2Θ进行扫描，每个步骤0.02度的Θ和10.4秒的一个步骤。样品简单地置于样品架上。样品在40KV电压和35mA电流以30rpm进行旋转。

具体实施方式