[发明专利]复方氨氯地平缬沙坦固体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及复方氨氯地平缬沙坦固体制剂及其制备方法。

背景技术

心脑血管疾病是继肿瘤后的第二大危害人类健康的″杀手″，高血压是常见的心血管疾病，并且能诱发或加重其它相关疾病。目前大约有2/3的高血压患者都需要服用两种或多种降压药物来控制血压，复方氨氯地平缬沙坦固体制剂在提供两种强效降压药物的同时，还能显著减少不良反应，并且服用方便，提高病人的顺应性。

氨氯地平是一种抗高血压药物，属于二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)。常用的氨氯地平苯磺酸盐英文名称为Amlodipine Besylate，化学名为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4二氢-6-甲基-3，5吡啶二羧酸二酯苯磺酸盐；分子式C₂₀H₂₅ClN₂O₅·C₆H₆O₃S；分子量：567.06；为白色或类白色结晶或结晶性粉末，无臭，味苦；在甲醇中易溶，在水中极微溶解，在0.1mol/L盐酸溶液中微溶；UV239nm；化学结构式如下：

缬沙坦是一种抗高血压药物，属于特异性的血管紧张素(AT)II受体拮抗剂，英文名称为Valsartan，化学名为(S)-N-戊酰基-N-{[2/-(1H-四氮唑-5-基)[1，1/-联二苯]-4-基]甲基}-缬氨酸；分子式C₂₄H₂₉N₅O₃；分子量：435.53；为白色粉末，无臭，无味；在甲醇中易溶，在氯仿中溶解，在水中几乎不溶；UV250nm；化学结构式如下：

缬沙坦和氨氯地平是两种作用机制不同的抗高血压药物。氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)，主要通过直接作用于血管平滑肌，扩张外周动脉，降低外周血管阻力，从而降低血压。缬沙坦是一种口服有效的特异性的特异性的血管紧张素(AT)受体拮抗剂，它选择性的作用于AT1受体亚型，拮抗血管紧张素II来起到降血压的作用。两者合用，能促进单用氨氯地平或缬沙坦治疗无效的患者达到显著性的疗效，还能有效治疗或预防(急性和慢性)充血性心衰、左心室功能障碍和肥大性心肌病、糖尿病心肌病、室上和心室心率失常、心房纤维性颤动或心房扑动；治疗动脉粥样硬化、心绞痛和肾功能不全(糖尿病性或非糖尿病性)；改善内皮功能障碍等。经5000多名高血压患者临床试验，两者合用降压效果良好，不良反应轻微短暂，水肿发生率极低。

包含缬沙坦和氨氯地平或其药学上可接受的盐的固体制剂，最主要的是胶囊和片剂。

现有的包含缬沙坦氨氯地平或其药学上可接受的盐的固体制剂，其制备方法都采用干法造粒后，和相应润滑剂或助流剂混合均匀后压制成片或灌装胶囊。如专利CN101237859A(公开日2008年8月6日)公开了一种制备缬沙坦和氨氯地平组合的单层或双层固体制剂的制备方法。将缬沙坦、氨氯地平和微晶纤维素、交联聚维酮、胶体二氧化硅、硬脂酸镁等混合均匀后，通过滚筒挤压，后过筛制得颗粒，再外加物料，混合后压制单层片；或将缬沙坦和氨氯地平分别与微晶纤维素、交联聚维酮、胶体二氧化硅、硬脂酸镁等混合均匀后，通过滚筒挤压，后过筛制得颗粒，以双层压片机压制成双层片。专利CN101485657A(公开日2009年7月22日)公开了一种缬沙坦复方制剂及其制备方法。将缬沙坦或其药学上可接受的盐、氨氯地平或其药学上可接受的盐和微晶纤维素、羧甲基淀粉钠等混合均匀后，通过辊压法制备颗粒，压制片剂或灌装成胶囊。

缬沙坦和氨氯地平均为强疏水性药物，因此制备中一般都不用润湿剂或黏合剂；又因为两种药物的粉末流动性和可压性均差，不能采用粉末直接压片的方法，所以现有的制备方法都采用干法制粒后压片。然而干法制粒存在耗能高、适应面小、对设备要求高或需对车间改造、有一定粉尘污染的缺点。

制剂中缬沙坦和氨氯地平剂量悬殊，又都几乎不溶于水，大剂量缬沙坦的存在影响了氨氯地平的溶出。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种复方氨氯地平缬沙坦固体制剂，从而使小剂量的苯磺酸氨氯地在30min内达到80％以上的溶出，而且，制备方法操作简单，有着极好的工业生产价值。

本发明的目的在于提供一种复方氨氯地平缬沙坦固体制剂。