[发明专利]一种取代的苯基甲基醚的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化合物的合成，更具体地说，涉及一种2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚的制备方法。 

背景技术

西洛多辛是选择性α_1A阻断药，用于前列腺肥大症伴排尿障碍的治疗。该产品由日本Kissei与Daiichi医药公司联合开发，已在日本、美国上市。 

2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚，它是合成西洛多辛的重要中间体。橘生药品工业株式会社在2007年10月3日公开的中国专利CN101048376A中公开了一种西洛多辛的制备方法，而且公开了以其衍生物——苯氧乙烷化合物来合成西洛多辛。 

橘生药品工业株式会社在1995年的美国专利US5387603中描述了一种2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲醚的制备方法，该方法采用了碘代(2，2，2-三氟)乙烷与2-甲氧基苯酚反应，并经过色谱法纯化而得到2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚。但是该方法存在如下缺点：1.采用了含碘原子的原料，造成后处理对环境的污染较大；2.反应的收率为71％；3.纯化工艺复杂，不适于工业化生产。 

因此，本领域中存在这样的需要：高收率、无污染地合成2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚的方法，并且操作简单，适于工业化生产。 

发明内容

本发明提供了一种高收率、无污染且适于工业化生产的合成2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚的方法，成功地解决了现有技术中存在的不足。 

本发明的目的是提供一种2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚的制备方法。 

具体地说，本发明提供了一种2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚的制备方法，包括在碱性环境下2-甲氧基苯酚与2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯反应。 

在本发明所提供的实施方案中，其中2-甲氧基苯酚与2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯的摩尔比为1∶1～2.5，优选地，1∶1～1.5。 

在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了一种2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚的制备方法，包括如下步骤： 

(1)在碱性环境中，2-甲氧基苯酚与2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯在有机溶剂中反应，优选地，反应温度为80～160℃，优选100～155℃，特别优选150℃；反应的时间为1.5～8小时，优选2～6小时，最优选为4小时； 

(2)将步骤(1)所得到的反应混合物进行后处理。 

在本发明所提供的实施方案中，其中，所述步骤(2)中的后处理为常规的方法，例如用一种有机溶剂重新溶解步骤(1)所得的产物，然后经过碱性溶液洗涤、水洗等，经干燥(例如无水硫酸钠、或无水硫酸镁、或无水氯化钙等)，浓缩至干从而得到2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚。 

在本发明所提供的实施方案中，所述在碱性环境下是指在碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、或碱金属碳酸氢盐存在下，优选地，在碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、或氢氧化钾存在的条件下，更优选地，在碳酸钾存在的条件下。 

在本发明所提供的实施方案中，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，优选地为二甲基甲酰胺。 

在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了一种2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚的制备方法，包括如下步骤： 

(1)在碱性环境中，2-甲氧基苯酚与2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯在二甲基甲酰胺中反应，反应温度为150℃左右，维持反应2～6小时左右； 

(2)将步骤(1)得到的反应混合物减压浓缩至干，然后用乙醚萃取1～4次，合并萃取液，用碱性溶液洗涤，水洗至中性，干燥；过滤，滤液减压浓缩至干得2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚。 

在本发明一种特别优选的实施方案中，本发明提供了了一种2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚的制备方法，包括如下步骤： 

(1)在碳酸钾存在下，2-甲氧基苯酚与2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯在二甲基甲酰胺中反应，反应温度为150℃左右，维持反应4小时； 

(2)将步骤(1)得到的反应混合减压浓缩至干，然后用乙醚萃取三次，合并萃取液，用10重量％氢氧化钠溶液洗涤两次，水洗至中性，无水硫酸钠干燥；过滤，滤液减压浓缩至干得2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基甲基醚。