[发明专利]治疗精神分裂症及神经功能损伤用的石杉碱甲制剂及其制造方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及治疗精神分裂症及神经功能损伤用的石杉碱甲制剂及其制造方法。

背景技术

石杉碱甲的化学名为(5R、9R、11E)5-氨基-11-亚乙基-5、6、9、10-四氢-7甲基-5、9-亚甲基-5、9-环辛四烯并(b)吡啶-2(1H)酮。石杉碱甲是从我国中草药石杉科植物千层塔(Huperzia serrata  (Thunb.)Trev(又称蛇足石杉、蛇足草)等植物中提取的纯天然生物碱，在我国民间常将千层塔全草应用于跌打损伤、淤血肿痛、精神分裂等疾病，而其中含有的石杉碱甲是一种高效，可逆并高选择性的中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂，高效、低毒，对真性乙酰胆碱酯酶具有选择性抑制作用，易通过血脑屏障，作用时间长，具有促进记忆再现，增强记忆保持的作用。1970年代开始我国药物工作者开始研究石杉科植物对胆碱酯酶的抑制作用，1979年浙江人民卫生实验院倪慕慈、沈文照等利用蛇足草提取物制剂-蛇足草3号片应用于临床，治疗精神分裂症，1981-1982年军事医学科学院毒物研究所，浙江省医学科学研究院、中科院上海药物所等单位的科学家从千层塔、华南马尾杉等植物中提取了石杉碱甲，1986年唐希灿等首次报到石杉碱甲有提高大鼠学习记忆的功效，1984年浙江医科院首先开发了石杉碱甲注射液，此成果1987年荣获国家发明二等奖、全国发明博览会金牌奖、1988年法国尤利卡国际博览会金奖。1985年国内首先研究开发石杉碱甲片剂，应用于治疗老年痴呆，良性记忆障碍等病症。多年来我国的临床医生都尝试将千层塔及石杉碱甲制剂应用于精神分裂症患者，并取得较好的效果。我国及美国对石杉碱甲的2、3期临床试验及评价表明：与同类药物相比，石杉碱甲具有起效快，易透过血脑屏障，并有保护神经细胞对抗β淀粉样肽产生的氧化应激毒性及诱发细胞凋亡作用，促进神经生长因子生长，对脑出血中的炎症及脑缺血损伤的炎症的治疗有效，并且药物作用时间长，可方便口服应用等优点。目前市场销售主要有石杉碱甲片剂、胶囊剂及针剂，及含石杉碱甲成份的保健食品类制剂，。由于石杉碱甲不溶于水，有引湿性，并且使用时主药剂量极少，传统方法制备的石杉碱甲片和胶囊时使用气流粉碎法或等量递加法制备。现有石杉碱甲针剂需要肌肉注射使用，病人使用不便，并且带来不必要的痛苦，长期试用时，病人依从性差，而治疗精神分裂症方面的高效、生物利用度高的高含量口服制剂尚未面世。因而开发治疗精神分裂症的石杉碱甲制剂具有广泛的实用价值和社会效益。相比于目前市场上销售50ug/片/颗胶囊，本制剂100ug或200ug/片/颗胶囊的高含量更适合临床需要，极大地提高了病人的用药依从性。本发明是通过应用溶剂分散法和固、液相分散法及将石杉碱甲先形成稳定的成盐方式，研制成石杉碱甲制剂，改正和克服传统方法制造石杉碱甲片剂、胶囊剂时的一些缺陷，本发明的系列石杉碱甲制剂体积小，可口服及舌下含服，也可无需水送服，口感良好，特别是给精神分裂症患者和老年病人及卧床病人提供了很大方便，应用本发明制备的石杉碱甲制剂具有高效、方便及生物利用度高的特点。

发明内容

本发明通是过应用溶剂分散法，固、液相分散法及成盐速释等技术制成石杉碱甲制剂，具有快速均匀释放，溶出度和溶出速率稳定，质量稳定特点。由于本发明的石杉碱甲制剂含量高、体积小，携带和服用方便，可口服及舌下含服，并且此类制剂生物利用度高。相对与制造普通石杉碱甲片剂、胶囊剂，本发明的石杉碱甲制剂辅料利用相分散方法，用量少，无需微粉化等复杂、昂贵设备，生产条件设备简单，减少污染，降低劳动强度，降低生产成本，这些也显示了本发明特点。本发明所选用的辅料均符合药用要求的药用辅料，通过一系列试验和总结，优选出该药物组分组成包括：石杉碱甲、适量辅料及溶剂，其中辅料包括填充性辅料和具有增塑性辅料，填充性辅料有：聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、硬脂酸聚烃氧(40)酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素钠(HPC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、聚山梨酯80、枸橼酸、木糖醇、山梨醇、甘露醇、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁。增塑性辅料有明胶，阿拉伯胶，海藻酸。及阿司巴甜和香精。