[发明专利]131I-促甲状腺激素的制备及其应用

说明书

技术领域

¹³¹I-促甲状腺激素(¹³¹I-TSH)的制备及其在治疗低/失分化甲状腺癌中的应用，本发明涉及药物领域，具体涉及¹³¹I-TSH的医药用途。

背景技术

甲状腺癌是目前最常见的内分泌系统恶性肿瘤，临床上主要有手术切除、放射性碘、促甲状腺激素抑制等治疗手段，其中放射性碘的应用越来越受到重视。但是，有部份低分化和失分化甲状腺癌细胞失去了其特有功能和特性，如钠/碘同向转运体(NIS)蛋白表达下降、摄碘降低，对于这些摄碘不好的孤立性和弥漫性病灶，一是采用¹³¹I盲法治疗，二是采取肿瘤分化诱导剂，如全反式维甲酸等。但综合国内外研究，目前的方法对于这些低/失分化的甲状腺癌患者，通过¹³¹I的手段，达不到抑制甲状腺癌细胞生长、控制和治疗甲状腺癌的目的，这给临床甲状腺癌治疗工作带来了很大的困难，造成社会资源和医疗资源的浪费。

人体的甲状腺功能是受到下丘脑-脑垂体-甲状腺这一条轴线控制的，下丘脑是最高层，分泌促甲状腺激素释放激素(thyroid-stimulating hormone releasinghormone，TRH)，而甲状腺是最底层，释放甲状腺素。脑垂体前叶居于中间，上受到下丘脑分泌的TRH调控，下有受到甲状腺分泌的甲状腺激素的反馈调节。而促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)是脑垂体前叶分泌的一种糖蛋白激素，其主要作用就是控制甲状腺。它能促进甲状腺激素的合成，还能促进已生成好的甲状腺激素释放入血。对甲状腺本身的生长和新陈代谢也起着重要作用，如果切除了垂体，甲状腺就萎缩，血流减少，功能降低，不能制造和释放甲状腺激素。若给予注射促甲状腺激素，甲状腺就增生肥大，血流增加，功能增强，甲状腺激素的合成和释放增多。

促甲状腺激素控制甲状腺是通过与甲状腺滤泡细胞基底膜上的促甲状腺激素受体(TSH-R)的结合而实现的。人类促甲状腺素激素(TSH-R)包括398个氨基酸组成的细胞外功能区和346个氨基酸组成的7个跨膜片段，及羧基端的胞内片段。早期的甲状腺肿瘤分化程度与TSH-R结合TSH的能力呈负相关。也就是说，低/未分化甲状腺癌细胞具有与TSH结合的能力。

促甲状腺激素的放射性碘标记物¹³¹I-TSH与甲状腺细胞表面表达的促甲状腺激素受体(TSH-R)特异结合，从而浓聚于甲状腺组织，这为放射性碘治疗低/未分化甲状腺癌提供了新的手段。

发明内容

本发明提供了一种¹³¹I-TSH的制备方法，目的是使放射性碘标记促甲状腺激素在制备治疗低/未分化甲状腺癌药物中的应用。本发明在促甲状腺激素蛋白分子中引入治疗用放射性核素碘，利用促甲状腺激素与甲状腺滤泡细胞基底膜上的促甲状腺激素受体(TSH-R)特异结合的性能，使得表达有TSH-R的低/未分化的甲状腺癌细胞可浓聚治疗用放射性核素碘，从而达到核素131碘治疗低/未分化的甲状腺癌的目的。

本发明的技术方案：促甲状腺激素的碘标记物¹³¹I-促甲状腺激素，简称为¹³¹I-TSH，是在促甲状腺激素蛋白分子的酪氨酸残基中引入治疗用放射性碘¹³¹I。

所述的¹³¹I-促甲状腺激素的制备方法，用氯胺-T法、过氧化物氧化法或Iodogen法进行放射性碘标记，包括如下步骤：

(1)将促甲状腺激素在0.2mol/L pH 7.4PBS体系中与适量Na¹³¹I及氧化剂在室温下振荡反应一定时间；

所述Na¹³¹I用量为5μg促甲状腺激素与0.5-2.0mCi的Na¹³¹I反应；所述氧化剂选用20μL 1mg/mL氯胺-T、20μL3％双氧水或2μg Iodogen中的一种；所述反应时间对于氯胺-T法为30-60秒，对于过氧化物氧化法或Iodogen法则为10-25分钟；

(2)加入过量还原剂以终止上述氧化反应；

所述还原剂选用偏重亚硫酸钠或硫代硫酸钠中的一种；

(3)将上述反应液加样至经50mmol/L pH 7.4含0.5％BSA的PBS平衡和饱和的PD-10柱，以1mL/管分步收集，取蛋白峰。