[发明专利]1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的制备方法

权利要求书

1.一种丁苯那嗪的合成方法，包括以下步骤：

步骤(1)：将式I所示的2-异丁基乙酰乙酸酯先与无机碱进行反应，再与式II所示的仲胺R’₂NH和甲醛进行Mannich反应，再经过脱羧得到式III所示的3-胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮。

步骤(2)：将步骤(1)所制得的式III所示的3-胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮与式IV所示的6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉或其酸加成盐进行反应，可直接生成式V所示的丁苯那嗪。

在式I、式II和式III中，R代表1～10个碳的直链或支链烷烃、苯基或苄基；R’代表1～6个碳的直链或支链烷烃，或者R’₂NH构成一个5元、6元或7元环。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式I所示的2-异丁基乙酰乙酸酯可以是：2-异丁基乙酰乙酸甲酯、2-异丁基乙酰乙酸乙酯、2-异丁基乙酰乙酸丙酯、2-异丁基乙酰乙酸丁酯、2-异丁基乙酰乙酸异丙酯、2-异丁基乙酰乙酸叔丁酯、2-异丁基乙酰乙酸异丁酯或2-异丁基乙酰乙酸苄酯。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，式I所示的2-异丁基乙酰乙酸酯先与无机碱进行反应，再与甲醛和仲胺R’₂NH(式II)进行Mannich反应。所采用的无机碱可以是：LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Ca(OH)₂、Na₂CO₃、K₂CO₃或Cs₂CO₃。所采用的无机碱与2-异丁基乙酰乙酸酯(I)的摩尔比范围可以是0.5-1.5。

4.根据权利要求1和3所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，式I所示的2-异丁基乙酰乙酸酯与无机碱反应时，所采用的反应溶剂可以是水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜或上述溶剂任选所组成的混合溶剂。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在进行Mannich反应时，所采用的仲胺R’₂NH(式II)可以是：二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、四氢吡咯或六氢吡啶。所采用的甲醛可以是各种浓度的甲醛水溶液，也可以是多聚甲醛，优先采用10-40％的甲醛水溶液。

6.根据权利要求1和5所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在进行Mannich反应时，可采用仲胺R’₂NH(式II)的酸加成盐进行反应。仲胺R’₂NH的酸加成盐可以是其盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、甲酸盐、醋酸盐、草酸盐、三氟醋酸盐、硼酸盐、甲磺酸盐、対甲苯磺酸盐、苯磺酸盐或酒石酸盐。如果是采用仲胺R’₂NH(式II)的游离碱进行Mannich反应时，需要采用酸作为催化剂。所采用的酸催化剂可以是：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、甲酸、醋酸、草酸、三氟醋酸、硼酸、甲磺酸、対甲苯磺酸、苯磺酸或酒石酸。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在进行完Mannich反应后再进行脱羧反应时，所采用的无机碱可以是：LiOH、NaOH或KOH。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，式IV所示的6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉游离碱与式III所示的3-胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮在酸催化下反应，可直接生成丁苯那嗪。所采用的酸催化剂可以是：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢氟酸、甲酸、醋酸、草酸、三氟醋酸、硼酸、甲磺酸、対甲苯磺酸、苯磺酸或酒石酸。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，可以采用6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉(式IV)的各种酸加成盐与3-胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮(式III)进行反应制备丁苯那嗪。所采用的6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉的各种酸加成盐可以是其盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、甲酸盐、醋酸盐、草酸盐、三氟醋酸盐、硼酸盐、甲磺酸盐、対甲苯磺酸盐、苯磺酸盐或酒石酸盐。