[发明专利]1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学领域，具体涉及1，3，4，6，7，11b-六氢-9，10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮(丁苯那嗪)的制备方法。

背景技术

丁苯那嗪(Tetrabenazine，TBZ)于五十年代末在瑞士上市，最初用于精神分裂症的治疗。临床使用一段时间后发现，TBZ更是一个多巴胺受体阻断药。经过测试发现TBZ具有更加广泛的用途，特别是在运动机能亢进方面。2008年，TBZ成为美国首个通过FDA认证用于治疗亨廷顿舞蹈症的药物。TBZ主要通过可逆性的抑制中枢神经系统的单胺转运蛋白2(VMAT 2)来降低单胺类物质，如5-羟色胺，多巴胺和去甲肾上腺素等，的供应从而产生药理活性。TBZ除了抑制VMAT 2外，同时还对突触前和突触后多巴胺受体有一定的拮抗作用。TBZ是一个安全有效的治疗各种运动机能亢进障碍性疾病的药物，与传统的抗精神病药相比，TBZ不会引起迟发性运动障碍。

TBZ有2个手性中心：3位和11b位。因为3位和11b位的氢处于反式时是热力学稳定构型，所以上市的TBZ是(3R，11bR)构型和(3S，11bS)构型的消旋体混合物

文献报道的TBZ的合成方法主要包括以下几种。

英国专利GB789789报道了TBZ的合成。该路线反应步骤多，若干反应条件苛刻且操作繁琐，所采用的试剂昂贵(如钯/碳等)，且总收率低，因此不利于工业化生产。

Osbond等报道的TBZ合成方法(Osbond，J.Chem.Soc.1961，4711)采用昂贵且 易燃的四氢铝锂作为还原剂，且关键中间体不易制备，总收率低，因此也不适合工业化生产。

Szantay等报道了从6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉和3-异丁基-3-丁烯-2-酮合成TBZ的方法，该方法的缺点是3-异丁基-3-丁烯-2-酮的制备收率很低，容易聚合，且毒性很大，不利于工业化生产。

PCT专利申请WO08058261报道的方法首先将5-甲基-2-己酮与二甲基胺盐酸盐和多聚甲醛进行反应生成3-二甲基胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮，再将所生成的3-二甲基胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮与碘甲烷反应生成相应的季铵盐，该季铵盐(在加热反应体系中先发生消除反应生成3-异丁基-3-丁烯-2-酮)再与6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉反应生成TBZ。该方法的缺点是利用5-甲基-2-己酮进行Mannich反应制备3-二甲基胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮时反应收率极低(仅有16％)，且需要柱层析分离纯化。此外，还要用到毒性大且价格昂贵的碘甲烷，因此该方法不适合工业化生产。

综上所述，现有的制备TBZ的方法反应步骤长，工艺复杂，成本高，且有环保隐患。因此，迫切需要建立一种经济、简便、环保且收率高的制备TBZ的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种经济、简便、环保、收率高且适合工业化生产的制备TBZ的方法，其化学反应式如下：

在上述反应式中，R代表1～10个碳的直链或支链烷烃、苯基或苄基；R’代表1～6个碳的直链或支链烷烃，或者R’R’N构成一个5元、6元或7元环。

上述反应的步骤包括：

步骤(1)：将式I所示的2-异丁基乙酰乙酸酯先与无机碱进行反应，再与式II所示的仲胺R’₂NH和甲醛进行Mannich反应，再经过碱处理脱羧得到式III所示的3-胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮。

步骤(2)：将步骤(1)所制得的3-胺甲基-5-甲基-己烷-2-酮(式III)与式IV所示的6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉或其酸加成盐进行反应，可直接生成TBZ。