[发明专利]一种制备恩替卡韦的方法

权利要求书

1.一种制备式（Ⅰ）结构的恩替卡韦的方法，其特征在于，该方法包括以下步 骤：

a)在惰性气体的保护下，将环戊二烯与NaH反应制备环戊二烯钠盐，再与苄 基氯甲基醚反应，其产物再与IPC₂BH反应，并在碱性条件下氧化水解得化合物1；

b)在惰性气体保护下，化合物1用叔丁基过氧化氢环氧化得化合物2；

c)将化合物2经氢解得到化合物3；

d)在惰性气体保护下，化合物3与硅保护试剂反应得化合物4；

e)在惰性气体保护下，化合物4与2-氨基-6-苄氧基-嘌呤反应得化合物5；

f)在惰性气体保护下，化合物5与mMTr-Cl反应得化合物6；

g)在惰性气体保护下，化合物6在DMP氧化体系中氧化得到化合物7；

h)在惰性气体保护下，化合物7在亚甲基试剂Zn/PbCl₂/TiCl₄/CH₂Br₂的作 用下生成化合物8；

i)化合物8脱保护得化合物9；

j)化合物9经过脱硅试剂作用得到恩替卡韦粗品，经进一步纯化得恩替卡 韦，

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述的惰性气体为氮气或氩 气，反应溶剂为经无水处理的极性或非极性溶剂。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，其中所述的反应溶剂选自四氢呋 喃、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、 二氧六环或乙醚。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a中，反应时间为1-48 小时，反应温度为-78℃至室温，溶剂为四氢呋喃，乙醚或二氧六环。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤b中，反应催化剂是金 属钒的配位物VO(acac)₂，反应溶剂选自1，2-二氯乙烷，二氯甲烷，四氢呋喃或 二氧六环，反应温度为0-40℃，反应时间为1-48小时。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤c中，反应溶剂为无水 乙醇，甲醇或四氢呋喃，催化剂为钯碳或氢氧化钯，反应气体是氢气，反应压力 在1到6大气压之间，反应温度为0-40℃，反应时间为1-72小时。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤d中，反应溶剂选自无 水四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二氧六环或二甲 亚砜；反应温度为-20-40℃；反应时间为0.5-16小时。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤e中，反应溶剂选自无 水四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二氧六环或二甲亚砜；碱选自氢化 钠，氢化锂，烷基锂，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠或氢氧化钾；反应温度为60-140 ℃，反应时间为1-48小时。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤f中，反应溶剂选自四 氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，二甲亚砜或二甲基甲酰胺；反应温度为0℃至回 流温度，反应时间为1-16小时。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤g中，反应温度为-20℃ 到室温；反应时间为0.1-16小时。

11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤h中，反应溶剂选自四 氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷或二甲基甲酰胺；反应温度为-20-50℃；反应时间 为0.5-16小时。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤i中，反应温度为室温 至溶剂回流温度，反应时间为0.5-10小时。

13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤j中，反应温度为室温 至溶剂沸点，反应时间为0.5-16小时。