[发明专利]一种制备恩替卡韦的方法

说明书

技术领域

本发明属化学合成领域，涉及恩替卡韦的制备方法，更具体地说，涉及恩替卡韦一 水合物的制备方法。

背景技术

恩替卡韦(Entecavir)是一种抗病毒(HBV)的处方药，由美国百时美施贵宝公司 (Bristol-MyersSquibb)于2005年4月首先在美国上市。其化学名称为：2-氨基-1，9- 二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-(羟基甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，具有式 (I)的结构：

研究显示，恩替卡韦可以选择性抑制乙肝病毒DNA聚合酶，并能阻止病毒复制过程 中的所有三个阶段。临床实验显示恩替卡韦具有优异的抗HBV活性，不易产生临床耐 药性，且对Adefovir和Lamivudine治疗失败的患者依然有效。目前，恩替卡韦是乙 肝治疗中最重要的药物之一。

恩替卡韦的结构中含有一个手性碳环和鸟嘌呤母核，是具有生物活性的碳环核苷类 似物。在现有技术的合成方法中，普遍存在反应复杂，收率不稳定，反应条件剧烈， 分离纯化困难等问题。例如WO 98/09964大量使用BCl₃作为最终脱保护剂，反应条件 苛刻，收率较低，环境污染大，分离纯化困难，工业成本高。

发明内容：

本发明的目的是为解决现有技术中存在的收率低，污染大等缺点，提供一种收率高， 环境污染小，纯化简便的制备恩替卡韦的方法。

具体而言，本发明一种合成恩替卡韦的方法，其特征在于，通过下述合成路线，制 备式(I)的恩替卡韦：

本发明中，涉及的关键中间体结构式如下所示：

本发明方法包括以下步骤：

a)在惰性气体的保护下，将制得的环戊二烯与NaH反应制备环戊二烯钠盐，再与 反应，其产物再与IPC₂BH反应，并在碱性条件下氧化水解得到化合物1，

其中X为卤素或其它离去基团；

R为单取代或多取代的苯环；

b)在惰性气体保护下，化合物1用叔丁基过氧化氢环氧化得化合物2，

c)将化合物2经氢解得到化合物3，

d)在惰性气体保护下，化合物3与硅保护试剂反应得到新化合物4，

其中硅保护试剂为常用的1，3-二醇类化合物的硅保护试剂；

e)在惰性气体保护下，化合物4与2-氨基-6-苄氧基-鸟嘌呤反应得新化合物5，

f)在惰性气体保护下，化合物5与三苯基或取代三苯基保护基反应得新化合物6，

g)在惰性气体保护下，化合物6在DMP氧化体系中氧化得到新化合物7，

h)在惰性气体保护下，化合物7在亚甲基试剂Zn/TiCl₄/CH₂Br₂的作用下生成新化 合物8，

i)化合物8在酸性条件下脱掉保护得到新化合物9，

j)化合物9经过脱硅试剂作用得到恩替卡韦粗品，经进一步纯化制得精制恩替 卡韦。

本发明中，所使用的惰性气体为氮气或氩气，反应溶剂均为经过无水处理后的极 性或非极性溶剂，优选的溶剂可以是四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二 甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、二氧六环或乙醚。

本发明中，步骤a中反应时间为1到48小时，反应温度为-78℃到室温，溶剂为 四氢呋喃，乙醚，二氧六环等常用溶剂，优选的溶剂可以是四氢呋喃。

本发明中，步骤b中反应催化剂是金属钒的配位物如VO(acac)2，氧化剂为叔丁基 过氧化氢，间氯过氧苯甲酸，双氧水，过氧苯甲酸等有机氧化剂或无机氧化剂。反应 溶剂为1，2-二氯乙烷，二氯甲烷，四氢呋喃，二氧六环等常用溶剂；反应温度为0-40℃， 反应时间为1-48小时。