[发明专利]一种制备胞苷及其类似物重要中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学合成法生产胞苷及其类似物的重要中间体的方法。

背景技术

胞嘧啶核苷及其类似物主要用于生产抗肿瘤、抗病毒药物的中间体，是制造阿糖胞苷(Ara-CR)、环胞苷(Cyclo C)、三磷酸胞苷(CTP)、胞二磷胆碱(CDP-Choline)等药物的主要原料。胞苷产品的开发，可以为一系列胞苷类药物和生化试剂提供充足的原料，对基因工程和医药工业的发展起到一定的推动作用。

在胞嘧啶核苷及其类似物的化学合成中，糖基化反应是合成过程中的关键步骤。

欧洲专利EP 0136693报道了用路易斯酸作催化剂制备胞苷及其衍生物。其特点是合成过程中以SnCl₄、TMSOTf为催化剂催化氨基氢被保护的胞嘧啶与糖基缩合得到胞嘧啶核苷。但是该方法收率低，无法进行工业化生产。

Vorbruggen H等人以全硅基化的胞嘧啶与1-2，3，5-三苯甲酰核糖在路易斯酸的作用下经缩合，脱保护制备胞苷。

以上两种制备胞嘧啶的方法都是以路易斯酸作催化剂，一般为SnCl₄或TMSOTf，但这两种催化剂价格昂贵，生产成本较高。

发明内容

本发明的目的是提供一种反应条件温和、成本低廉的合成胞苷及其类似物的重要中间体(化合物I)的方法。包括以下步骤：式II化合物与式III化合物在有机溶剂中，由碱金属卤化物催化，在一定温度下反应得到式I化合物。

其中，化合物II是一种糖类衍生物，所述的P可以是H，也可以是OR₁，R₁为羟基保护基。当P为H时，化合物II为脱氧核糖衍生物，当P为OR₁时，化合物II为核糖衍生物。化合物III为保护的胞嘧啶碱基。

所述的R₁，R₂，R₃为别独立的选自C1-C4烷烃酰基或取代的芳基甲酰基，优选地，乙酰基苯甲酰基，对甲苯酰基，对硝基苯甲酰基，联苯甲酰基或苯基上有卤素(氟、氯、溴、碘)取代的苯甲酰基。

本发明中的L为离去基团，选自卤素，C1-C4烷烃酰基，C1-C4烷烃磺酰氧基，芳基磺酰氧基，取代的烷基磺酰氧基或取代的芳基磺酰氧基，优选地，氯、溴、碘、乙酰基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基。

本发明中，R₄为硅基保护基，选自C1-C7三烷基硅基，所述的C1-C7三烷基硅基可以是三甲基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基、甲基二异丙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基等。

本发明中的有机溶剂选自腈类、卤代烃类、芳香烃类，醚类等惰性溶剂，优选的是乙腈、1，2-二氯甲烷、甲苯、二甲苯、取代苯、苯甲醚、二苯醚、或取代二苯醚等的一种或几种。

本发明中的碱金属卤化物选自氟化钾、氟化钠、氯化锂、溴化锂、碘化锂、碘化钾、碘化钠、溴化钠、溴化钾、氯化铯、碘化铯等。

本发明中的式II化合物与式III化合物的摩尔比为1∶1～1∶35，优先为1∶2～1∶15。

其中，碱金属卤化物与式II化合物的摩尔比为1∶1～1∶16，优选为1∶1～1∶8。

该反应温度为50～200℃，优选为70～100℃；反应时间为5～48h，优选为10～30h。

本发明的方法摒弃了昂贵的催化剂，降低了成本；反应条件温和，后处理简单；使用的都是温和的试剂便于回收，且工艺对环境友好，而且操作简便，适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1

化合物III的制备

氮气保护下，将11g胞嘧啶加入65ml六甲基二硅氮烷中，并加入0.01g硫酸铵，升温回流反应至溶液澄清，继续保温反应4小时，降至室温，减压浓缩出去多余的六甲基二硅氮烷，得白色固体化合物III。

实施例2

化合物I的制备

N₂保护，向化合物III中加入100ml 1，2-二氯乙烷，使其完全溶解，加入NaBr 1.28g，滴加5.3g(0.0125mol)2-脱氧-D-核糖呋喃-3，5-二-O-苯甲酰-甲磺酸酯化合物(化合物II)(α∶β＝2.4∶1)的20ml 1，2-二氯乙烷溶液，滴毕升温回流反应至原料消失。降温至室温，滴加冰水100ml，滴加完毕后继续搅拌30分钟，抽滤，滤饼用1，2-二氯乙烷洗两次。有机相浓干得目标化合物I4.9g，HPLC纯度96.5％(α∶β＝1∶1.5)。

实施例3