[发明专利]包含替米沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的复合制剂

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包含替米沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的复合制剂，本发明还涉及其制备方法和在制药领域的用途。

背景技术

替米沙坦是一种新型的血管紧张素II受体(AT I型)拮抗剂，其化学名为4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸，其化学结构如式I所示。替米沙坦系由德国Boehringer Ingelheim制药公司原研，1998年11月首先批准在美国上市，而后在德国、菲律宾、澳大利亚、比利时、英国、中国等国上市。与其他沙坦类药物相比较，替米沙坦具有突出的长效优点。替米沙坦替代血管紧张素II受体与AT I受体亚型(已知的血管紧张素II作用位点)高亲和性结合。替米沙坦在AT I受体位点无任何部位激动剂效应，替米沙坦选择性与AT I受体结合，该结合作用持久。替米沙坦不抑制人体血浆肾素，亦不阻断离子通道。抑制效应持续24小时，在48小时仍可测到。首剂替米沙坦后3小时内降压效应逐渐明显。在治疗开始后4周可获得最大降压效果，并可在长期治疗中维持。替米沙坦治疗如突然中断，数天后血压逐渐恢复到治疗前水平，而不出现反弹性高血压。

氨氯地平为一种长效钙离子拮抗剂，它抑制钙诱导的主动脉收缩作用是硝苯地平的2倍，其特点为与受体结合和解离速度较慢，因此药物作用出现迟而维持时间长，对血管平滑肌的选择性作用大于硝苯地平。在心肌缺血者本品可增加心输出量及冠脉流量，增加心肌供氧及减低耗氧，改善运动能力。此外，本品可能激活LDL受体，减少脂肪在动脉壁累积及抑制胶原合成，因而具有抗动脉硬化作用。氨氯地平口服吸收缓慢，达峰时间为6～8h，生物利用度为64％。临床上单独或与其他抗高血压药物合用用于原发性高血压及慢性稳定性心绞痛及变异性心绞痛。

氢氯噻嗪，又名双氢氯噻嗪、双氢克尿塞，能够抑制远曲小管近端对Na+和C1-的重吸收，使肾脏对氯化钠的排泄增加而产生利尿作用，是一种中效利尿药。氢氯噻嗪具有降压作用。临床上常与其他降压药物联用以控制血压。

CN02827182公开了含有替米沙坦和利尿剂的双层药片，其中替米沙坦作为即释部分。CN200510049339.1公开了替米沙坦分散片的制备方法。CN200510049339.1公开了替米沙坦的固体药用制剂，含替米沙坦、碱性试剂、表面活性剂或乳化剂及水溶性稀释剂其他赋形剂，流化床或喷雾干燥方法制造，制成胶囊与片剂制剂。CN200510097977.0公开了一种缬沙坦和氢氯噻嗪的分散片。US6087386公开了氯沙坦钾和依那普利的双层片。替米沙坦以游离酸形式来制造和供应，其特征在于其在胃肠道的生理pH值范围内的水性系统中溶解性极差。如WO0043370所公开的，结晶替米沙坦是以两种不同熔点的多晶型形式存在。在热及湿度的影响下，较低熔点的多晶型B不可逆地转化为较高熔点的多晶型A。

本发明提供一种治疗高血压的复方制剂。

发明内容

本发明提供了一种含有替米沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的复合制剂，具体是替米沙坦和氢氯噻嗪作为独立制剂，氨氯地平作为另一个独立制剂。其结合各成分不同的降压机制，起到综合降压作用。

本发明进一步提供含有替米沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的复合制剂的制备方法。

本发明还提供了这种药用组合物在制备抗高血压药物中的应用。

本发明的独立制剂之一为包含替米沙坦和氢氯噻嗪的胶囊，具体包括替米沙坦微丸和分散于增溶载体中的氢氯噻嗪。

替米沙坦微丸可采用空白丸芯进行逐层包衣获得。如商业上可购得的糖粒种，然后将含有活性成分替米沙坦的含药层和膨胀层分别包覆在空白丸芯外面，也可以将药物与膨胀性材料混在一起进行包覆。

所述丸芯按照药剂学常规方法包覆以隔离衣，至棱角包没，隔离衣的包覆不应影响药芯中药物的释放。

适用于本发明的膨胀材料包括：羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、L-HPC、甲基纤维素(MC)、CMS-Na、聚乙烯醇、羟丙基淀粉(HPS)、MCC，优选L-HPC。

采用商业上购得的粒径为0.6～0.8mm的空白微丸，含药层由替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、L-HPC及羟丙甲纤维素(pharmacoat 603)组成。

氢氯噻嗪增溶载体系将氢氯噻嗪分散于药学上可接受的载体中，使药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散于载体材料中，以获得较高的药物分散度，增加药物的溶出。适用于本发明的增溶载体材包括：聚乙二醇类、聚维酮类、含有聚氧乙烯基的表面活性剂类、水溶性纤维素衍生物、有机酸类和糖类及醇类。