[发明专利]盐酸替利洛尔及中间体4-羟基-2-甲基-1-异喹啉酮的制备方法

权利要求书

1.一种盐酸替利洛尔的制备方法，包括以下步骤：

1)4-羟基-2-甲基-1(2H)-异喹啉酮(化合物III)，在强碱条件下与环氧氯丙烷加成反应，经重结晶得到2-甲基-4-(2，3-环氧丙氧基)-1(2H)-异喹啉酮(化合物II)：

2)2-甲基-4-(2，3-环氧丙氧基)-1(2H)-异喹啉酮(化合物II)与叔丁胺加成后得到2-甲基-4-(3-叔丁胺基-2-羟基丙氧基)-1(2H)-异喹啉酮，在有机溶剂中成盐后，经重结晶得到盐酸替利洛尔(化合物I)，纯度大于99％：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中所述强碱为甲醇钠、氢化钠、氢化钙。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中所述4-羟基-2-甲基-1(2H)-异喹啉酮(化合物III)与强碱的摩尔比为1∶1～3。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中所述2-甲基-4-(2，3-环氧丙氧基)-1(2H)-异喹啉酮(化合物II)重结晶溶剂选自：三氯甲烷/乙酸乙酯混合溶剂、二氯甲烷/乙酸乙酯混合溶剂、乙醇/乙酸乙酯混合溶剂。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于其中乙醇/乙酸乙酯混合溶剂的比例为1∶0.5～3。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中所述盐酸替利洛尔重结晶有机溶剂选自乙醇、乙醇/乙酸乙酯混合溶液、乙醇/丙酮混合溶液。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于乙醇/丙酮混合溶剂的比例为1∶0.5～3。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于中间体4-羟基-2-甲基-1(2H)-异喹啉酮(化合物III)的制备包括以下步骤：

1)以邻苯二甲酸酐VIII为起始原料，在相应的醇中将其制备为邻苯二甲酸单酯VII：

其中，R₁代表甲基、乙基、异丙基。

2)将邻苯二甲酸单酯(化合物VII)与氯化试剂反应制备得相应的酰氯(化合物VI)，再与肌氨酸酯反应得到相应的酰胺(化合物V)：

其中，R₁代表甲基、乙基、异丙基。R₂代表氢原子、甲基、乙基。

3)中间体通式化合物V在碱性条件下关环得到异喹啉酮类化合物IV：

其中，R₁代表甲基、乙基、异丙基。R₂代表氢原子、甲基、乙基。

4)异喹啉酮类化合物IV在碱性溶液中水解、脱羧后得到关键中间体4-羟基-2-甲基-1(2H)-异喹啉酮(化合物III)：

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于步骤2)中所述氯化试剂选择自二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷。

10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于步骤3)中所述碱性条件选自甲醇钠、乙醇钠、氢化钠。

11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于步骤4)中所述碱选择自氢氧化钠、氢氧化钾；反应溶液选自水溶液、甲醇/水混合溶液。