[发明专利]盐酸替利洛尔及中间体4-羟基-2-甲基-1-异喹啉酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，更具体的说是盐酸替利洛尔(Tilisolol)及其关键中间体4-羟基-2-甲基-1(2H)-异喹啉酮的制备工艺。

背景技术

盐酸替利洛尔是由日本日清制药公司研发，于1992年6月首次在日本上市，商品名为“Daim”；该品上市剂型为片剂，规格分别为10和20mg。盐酸替利洛尔为一种新型的β受体阻滞剂，具有持续性、非选择性β受体阻断作用，用于治疗轻、中度原发性高血压和心绞痛。本品降压作用主要是基于β受体阻断作用、心搏出量减少、血浆肾素活性降低作用及末梢血管扩张作用所致。本品抗心绞痛作用主要是减少心肌工作量，抑制心肌需氧量。本品降压作用稳定，可减少平均血压、心搏数、心收缩力、心工作量及心肌耗氧量。

在US4129565中公开了制备替利洛尔的方法，其合成路线如下：

以4-羟基-2-甲基-1(2H)-异喹啉酮(化合物III)为起始原料，在甲醇钠存在下，与环氧氯丙烷反应，经硅胶柱层析得到化合物II；化合物II再与叔丁胺反应，经硅胶柱层析得到化合物I。

该路线所使用的起始原料为4-羟基-2-甲基-1(2H)-异喹啉酮(化合物III)，不易购买。路线中各中间体及终产品替利洛尔需经硅胶柱层析纯化，不易于放大生产。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明提供了盐酸替利洛尔(化合物I)及其关键中间体4-羟基-2-甲基-1(2H)-异喹啉酮(化合物III)的制备方法。选择了廉价易得的起始原料，操作简便温和，适于放大生产。本发明还提供了以该化合物为起始原料制备盐酸替利洛尔的工艺，中间体及终产品均采用重结晶的方式进行纯化，避免了硅胶柱层析操作步骤，适于放大生产，最终产品的纯度达99％。

为实现本发明的技术方案，盐酸替利洛尔(化合物I)的制备方法包括以下步骤：

1).以邻苯二甲酸酐VIII为起始原料，在相应的醇中将其制备为邻苯二甲酸单酯VII：

其中，R1代表甲基、乙基、异丙基。

2).将邻苯二甲酸单酯VII与氯化试剂反应制备得到相应的酰氯(化合物VI)，再与肌氨酸酯反应得到相应的酰胺(化合物V)：

其中，R1代表甲基、乙基、异丙基；R2代表氢原子、甲基、乙基。

上述制备方法中，所述氯化试剂选自二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷；优选为草酰氯。

3).中间体通式化合物V在碱性条件下关环得到异喹啉酮类化合物IV，碱性溶液中水解、脱羧后得到关键中间体化合物III：

其中，R1代表甲基、乙基、异丙基。R2代表氢原子、甲基、乙基。

上述制备方法中，所述碱性条件选自甲醇钠、乙醇钠、氢化钠，优选为甲醇钠。所述碱性溶液为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液或甲醇-水混合溶液，优选为氢氧化钠水溶液。

4).4-羟基-2-甲基-1(2H)-异喹啉酮(化合物III)在强碱存在下与环氧氯丙烷反应得到化合物II，化合物II经重结晶纯化后得类白色固体：

上述制备方法中，所述强碱选自甲醇钠、氢化钠、氢化钙，优选为氢化钠。所述化合物II的重结晶条件选自三氯甲烷/乙酸乙酯混合溶剂、二氯甲烷/乙酸乙酯混合溶剂、乙醇/乙酸乙酯混合溶剂，重结晶溶剂优选为乙醇/乙酸乙酯混合溶剂，其比例为1∶0.2～10，优选为1∶0.5～3。4-羟基-2-甲基-1(2H)-异喹啉酮(化合物III)与强碱的摩尔比为1∶0.5～5，优选为1∶1～3。

5).化合物II与叔丁胺反应得到替利洛尔，成盐后经重结晶得到终产品盐酸替利洛尔(化合物I)，纯度大于99％：

所述目标化合物盐酸替利洛尔的重结晶条件为乙醇、乙醇/丙酮混合溶剂、 乙醇/乙酸乙酯混合溶剂，优选为乙醇/丙酮混合溶剂，其比例为1∶0.2～10，优选为1∶0.5～3。

具体实施方式

以下结合实施例，对本发明作进一步具体描述，但不局限于此。

实施例1邻苯二甲酸单甲酯(VII)的制备

将300g邻苯二甲酸酐、250mL甲醇加入1L反应瓶中，加热回流2小时，反应完毕后浓缩反应液，将残余物加入1.5L乙酸乙酯，搅拌均匀，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层，洗涤完毕后，有机层加入无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液浓缩，于搅拌下趁热将浓缩液加入1.5L石油醚中，析出大量白色固体，过滤，石油醚洗涤，烘干后得邻苯二甲酸单甲酯340g，收率93.2％。