[发明专利]一种高纯度的盐酸法舒地尔化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸法舒地尔化合物，通过该方法可以得到高纯度的盐酸法舒地尔，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸法舒地尔，化学名称为六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1，4-二氮杂卓盐酸盐，分子式C₁₄H₁₇N₃O₂S·HCl，分子量327.83，为如下图式(I)结构的化合物：

盐酸法舒地尔是一种蛋白激酶抑制剂即细胞内钙离子拮抗剂，通过阻断血管收缩过程的最终阶段，肌球蛋白轻链磷酸化，来扩张血管，抑制血管痉挛。临床上适用于改善和预防蛛网膜下腔出血后的脑痉挛及引起的脑缺血症状。

盐酸法舒地尔的制备方法国内外报道很少，国内只有天津红日药业有限公司独家生产，其产品纯度较差，导致制剂质量不合格，影响了临床应用。

发明内容

通常，盐酸法舒地尔是通过异喹啉经发烟硫酸磺化，生成的磺酸转化为磺酰氯，再和二氮革反应，得到产物。其反应路线如下：

其中在5-异喹啉磺酰氯与二氮革缩合时容易产生少量二聚的副产物，反应后的产物纯度不高，检测出的杂质通常含有上述物质以及其它未完全反应的原料，不易分离，容易导致产品纯度较差，从而使制剂质量不合格，影响了临床应用。

为了除去上述杂质，采取了多种纯化方法，例如减压蒸馏、重结晶、成盐萃取等方法，所得产品纯度仍然，达不到临床应用的要求，此外还存在工艺复杂、试剂成本较高的问题。通过对硅胶柱、氧化铝、大孔树脂、聚酰胺等层析方法反复试验比较对比，我们发现，利用硅胶柱层析方法，可以有效解决上述缺陷，进一步发现如果采用特定比例的MeOH/CHCl₃作为洗脱剂时分离效果特别好。在工业化生产中，由于硅胶柱层析分离由于成本低，容易处理，是常用的选择手段。事实上，通过上述方法分离提纯得到的最终产品通过HPLC检测出的纯度完全符合医用要求，所以成为本发明优选的技术方案。

因此，本发明提供了一种盐酸法舒地尔化合物的精制方法，包括如下步骤：

(1)向盐酸法舒地尔粗品通过加入乙醇水溶液，加热搅拌，缓慢加入碱至析 出不溶物法舒地尔；

(2)将不溶物装入硅胶柱(Silica gel)，洗脱剂MeOH/CHCl₃，收集柱子洗脱分离的第一组分，该组分含量最多；

(3)然后将所述组分溶于溶剂中，活性炭吸附纯化，过滤，收集滤液；

(4)向滤液滴加盐酸溶液，最终得到高纯度的盐酸法舒地尔化合物。

上述所述的精制方法，其中所述的乙醇水溶液的浓度为10-75％(V/V)，盐酸法舒地尔粗品与乙醇水溶液的重量比是3-20。

上述所述的精制方法，其中所述的碱为强碱或强碱弱酸盐，选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、亚硫酸钠、醋酸钠，优选为氢氧化钠。

上述所述的精制方法，其中所述的洗脱剂MeOH/CHCl₃之间的比例为2∶100-5∶100(V/V)。

上述所述的精制方法，其中所述的硅胶用量为法舒地尔粗品重量的10-30倍。

上述所述的精制方法，其中所述的溶剂选自氯仿、二氯甲烷、正己烷、乙腈、丙酮、甲醇、异丙醇、正丁醇，优选为乙腈。

上述所述的精制方法，盐酸法舒地尔和碱反应至溶液pH值为9-11，优选为9.5-10.5。

上述所述的精制方法，法舒地尔和盐酸反应至溶液pH值为3-6，优选为4-5。

上述所述的精制方法，其中纯化过程为加入溶液总体积0.1-0.2(g/ml)的活性炭，加热至30-60℃搅拌吸附15-30分钟。

作为本发明一优选实施方案，所述的盐酸法舒地尔化合物的精制方法， 包括如下步骤：

(1)向盐酸法舒地尔粗品通过加入重量比为3-20倍的10-75％乙醇水溶液(V/V)，加热搅拌10-20分钟，缓慢加入碱至析出不溶物法舒地尔，过滤，40-50℃减压干燥，得法舒地尔粗品；

(2)将不溶物装入硅胶柱(Silica gel)，洗脱剂MeOH/CHCl₃，其配比为2∶100-5∶100(V/V)，洗脱得到三个组分，收集柱子洗脱分离组分含量最多的第一组分；

(3)然后将所述组分溶于溶剂中，加入溶液总体积0.1-0.2(g/ml)的活性炭，加热至60℃搅拌吸附15-30分钟，过滤脱碳，收集滤液；