[发明专利]抗感染药物-多糖偶联物及其药物组合物的制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种具有良好抗感染活性和生物可降解性的抗感染药物-多糖偶联物作 为联合治疗的药物载体，本发明还涉及该偶联物的制备方法及其药物组合物的应用。

背景技术

抗感染药物是目前临床应用最广泛的药物种类之一，其联合应用由来已久。合理的联合用药，有单用 药物不可比拟的优越性，既可降低不良反应，减少药源性疾病，又可降低耐药性，提高疗效。临床上多数 感染应用一种抗生素即可控制，但当临床上通过扩大抗菌谱来达到治疗单一抗生素不能控制的严重感染、 在实验室检查未明确前进行经验性治疗、减少耐药情况的发生、降低药物毒副作用或获得抗生素的协同作 用等目的时，常常采取联合用药。

复方制剂、多种制剂联合给药等是目前常用的联合治疗方式，然而由于部分抗感染药物为水难溶性的， 难于制备适宜的制剂，往往需要采取各种增加溶解度的方法，如将药物制备成盐、加入潜溶剂、加入助溶 剂以及加入表面活性剂增溶。但成盐常需要强酸或强碱条件，对许多药物不适用；生理安全的潜溶媒又很 少，且用量有所限制；通过药物形成络合物，而增加药物溶解度的助溶剂的安全性不易保证，故高分子- 药物偶联物应运而生，即将小分子疏水性抗感染药物接入水溶性大分子载体，从而达到增加药物可溶性、 被动靶向和缓控释作用、避免被肾脏快速清除延长药物半衰期等目的。

作为生命有机体的重要组分的多糖，在控制细胞分裂、调节细胞生长以及维持生命有机体正常代谢等 方面有重要作用。同时，多糖具有优良的生物相容性并能够在生物体中酶解成易被活体吸收、无毒副作用 的小分子物质，此外，多糖的主链结构还有大量的氨基和羧基，易于化学修饰(如酰化、硫酸酯化、接枝 与交联等)而改善其理化性质。故以多糖作为抗感染药物-高分子偶联物的水溶性部分，具有其他高分子材 料无以比拟的优势。现已有部分多糖-药物偶联物处于研究阶段，但这些偶联物仅仅以多糖-药物偶联物形 式给药，无法通过一种制剂达到联合治疗的目的，并且药物释放行为单一，难以满足抗感染治疗要求。此 外，还存在以下缺陷：高分子化学反应本身固有的困难，使得合成条件较为苛刻，产率较低；当不能通过 羟基、氨基等官能团直接进行缩合时，所使用的连接臂较为复杂，如氨基酸或多肽；疏水性药物的接枝 率较低，载药量不高，导致难以达到给药剂量，影响治疗效果等。

针对以上问题，本专利以天然多糖为骨架，在多糖的羧基或经衍生化形成的羧基上通过简单的亚烷基 二胺为连接臂，引入含羧基疏水性抗感染药物，由于该抗感染药物-多糖偶联物含有亲水性多糖部分，和疏 水性抗感染药物部分，使其具有了两亲性，故该偶联物可作为抗感染药物载体，构建一种新型的抗感染药 物传递系统，兼具聚合物胶束的特征：1)在水溶液中可自组装形成纳米胶束，避免了有机溶剂、表面活 性剂、交联剂或加热条件的使用；2)胶束的疏水内核通过物理包裹方式，增溶疏水性抗感染药物，与化 学偶联的抗感染药物协同发挥作用，达到联合治疗效果；3)由于增溶在偶联物内核的抗感染药物是以非 共价的方式与载体结合，使得运载的药物能够较为容易释放出来，与化学偶联的抗感染药物释放行为相互 辅助，达到程序性释药效果，从而降低耐药性，提高疗效。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有抗感染活性并生物可降解的抗感染药物-多糖偶联物。该偶联物在水介质 中可自组装形成纳米胶束，避免化学交联剂、大量有机溶剂、加热条件的使用，制备工艺简单；可通过疏 水基团所形成的疏水内核物理包裹抗感染药物，显著提高抗感染药物的溶解性；此外，可通过化学偶联与 物理包裹疏水性抗感染药物，达到联合治疗的效果。该抗感染药物-多糖偶联物具有抗感染活性强、稳定性 好、药效提高、毒副作用降低的特征。

本发明的另一个目的是提供包含上述抗感染药物-多糖偶联物的药物组合物。

本发明的另一个目的是提供上述抗感染药物-多糖偶联物及包含上述偶联物药物组合物的制备方法。

本发明还有一个目的是提供上述抗感染药物-多糖偶联物及其药物组合物在制药中的应用。

为达到上述目的，本发明提供一种新型抗感染药物-多糖偶联物，该偶联物是在多糖分子的羧基或经过 衍生化形成的羧基上，通过亚烷基二胺为连接臂，引入疏水基团——含羧基抗感染药物，使其具有两亲性 性质，在水介质中可自组装为纳米胶束。由于疏水基团为抗感染药物，并通过物理包裹增溶抗感染药物， 故能够达到联合用药效果。