[发明专利]一种瑞吡司特的合成新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物合成方法，特别涉及一种抗哮喘药物瑞吡司特的合成新方法。

背景技术

支气管哮喘(bronchial asthma，简称哮喘)是一种常见的呼吸道疾病，被世界医学界公认 为四大顽症之一，被列为十大死亡原因之最。它是一种以嗜酸粒细胞、肥大细胞反应为主 的气道变应性炎症(allergic airway inflammation，AAI)和气道高反应性 (broncho-hy-perreactivity，BHR)为特征的疾病。易感者对此类炎症表现为不同程度的可逆性 气道阻塞症状。临床表现为发作性带有哮鸣音的呼气性呼吸困难，持续数分钟至数小时， 可经治疗或自行好转。严重的病人可延续数日至数周或在一日内发作数次，病人十分痛苦。 哮喘持续时间长了人体可出现缺氧的各种症状，如心肌缺氧、大脑缺氧，从而导致心绞痛、 心力衰竭、肺性脑病等严重后果，长期反复发作常并发慢性支气管炎和肺气肿、肺心病。 最近的一份调查哮喘患者生活质量的报告显示，高达27％的哮喘患者至少每周有一次影响 睡眠，在2003年22％的成年患者因此误工，有49％的儿童患者耽误了学习，有33％的患 者去年在医院接受了急诊，其中15％的患者因此住院治疗。据WHO估计，全球哮喘病的 患者高达2.75亿人，近10年，哮喘症的发病率和死亡率呈上升势态。中国哮喘病发病率为 0.5％～2.0％，哮喘病患者约为13,000,000人，治疗哮喘药物的市场规模已经达到24亿元， 并且由于中国的环境问题、吸烟问题、人口老龄化问题直接导致今后十年中国哮喘发病率 和哮喘发病人数的持续性增长。哮喘病防治和新药的研究现已在世界范围内受到广泛关注。 瑞吡司特(Repirinast，1)是由日本三菱公司研发的一类新型口服抗变态反应药，能稳 定肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜，通过抑制组胺、过敏性慢反应物质等介质的释放来阻断过 敏反应环节发挥药效，临床用于预防和治疗成人、儿童的轻中度哮喘，疗效肯定，耐受性 好。该药于1987年在日本首次上市，商品名为Romet，化学名：5，6-二氢-7，8-二甲基-4，5- 二氧代-4H-吡喃[3，2-c]喹啉-2-羧酸-3-甲基丁酯，结构式如下：

文献报道的合成瑞吡司特的方法有如下几种：

合成方法一：

文献Eur.J.Med.Chem，1981，16（3)：251-256以2，3-二甲基苯胺为起始原料，经与2- 乙酰基丙二酸二乙酯环化得化合物2，2与草酸二乙酯在醇钠存在下反应得化合物3，3再 与二氯亚砜酰化制得化合物4，，最后4再与异戊醇酯化制得瑞吡司特。该路线起始原料易 得，操作简便，但该方法酰化反应时对试剂无水要求较高，不利于工业化生产。

合成方法二：

专利US 4298610以7，8-二甲基-5-羟基-喹啉[4，3-b]吡喃-4-羰基-2-羧酸(化合物3)为起 始原料，经与二氯亚砜反应制成酰氯(化合物4)，再与异戊醇酯化制得瑞吡司特。该路线 原料化合物3不易得，且酰化反应对试剂无水要求较高，在实际操作中，我们发现5-位上 的羟基也会被置换成氯，副产物较多，收率较低，不利于工业化生产。

本发明旨在提供一种原料易得，操作简便，有利于工业化生产的瑞吡司特的合成方法。

发明内容

本发明提供一种新的瑞吡司特的合成方法，该工艺路线成熟，原料易得，操作简便，更 符合工业化生产要求，其合成路线图如下：

本发明提供的瑞吡司特合成方法具有以下优点：

(1)起始原料易得，2，3-二甲基苯胺和2-乙酰基丙二酸二乙酯均可从市场上购得。

(2)本发明在制备7，8-二甲基-2，4-二羟基-3-乙酰基喹啉(2)时，以价廉的二苯醚作 为反应溶剂，将该步收率由合成方法一的25％提高至60.1％，大大降低了成本。

(3)本发明将7，8-二甲基-5-羟基-喹啉[4，3-b]吡喃-4-羰基-2-羧酸(3)在酸存在下直接 酯化制得瑞吡司特，缩短了反应路线，简化了操作。

(4)本发明合成工艺总收率35.9％左右，总收率高。