[发明专利]一种制备坎地沙坦酯的方法

权利要求书

1.一种制备坎地沙坦酯的方法，其特征在于包含以下步骤：

其中，X为卤素，R为羧基保护基；

化合物I为2-氨基-3-硝基苯甲酸；

化合物II为3-硝基-2-氨基苯甲酸羧酸酯；

化合物III为N-(三苯基甲基)-5-(4′-卤甲基联苯-2-基)四氮唑；

化合物IV为2-N-[[(2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]氨基)-3-硝基苯甲酸羧酸酯；

化合物V为2-N-[[(2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]氨基)-3-氨基苯甲酸羧酸酯；

化合物VI为2-乙氧基-1-[[2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸酯；

化合物VII为2-乙氧基-1-[[2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸；

化合物VIII为2-乙氧基-1-[[2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1，1’-联苯)-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧基羰氧基)乙酯；

化合物IX为坎地沙坦酯。

2.根据权利要求1所述的制备坎地沙坦酯的方法，其特征在于：反应(1)为酯化反应；(2)为N-烷基化反应；(3)为硝基还原反应；(4)为环合反应；(5)为水解反应；(6)为酯化反应；(7)为四氮唑保护基去保护反应。

3.根据权利要求1所述的制备坎地沙坦酯的方法，其特征在于：所述羧基保护基R为C_1-5烷基、芳基。

4.根据权利要求2所述的制备坎地沙坦酯的方法，其特征在于：所述N-烷基化反应是化合物II和化合物III在无水溶液中反应，生成化合物IV，所述无水溶液为C_1-8的低级脂肪醇和/或四氢呋喃、氯化亚砜、N-N二甲基酰胺、二氧六环、乙二醇、丙三醇、二乙醇二甲醚、乙二醇单甲醚、苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、 丙酮、乙醚、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物；该反应在碱金属盐存在下催化整个体系向正反应方向进行，其中碱金属盐选自钠盐、钾盐，反应温度范围-10℃-60℃。 

5.根据权利要求2所述的制备坎地沙坦酯的方法，其特征在于：所述硝基还原反应是在无水溶液中，化合物IV的硝基与还原铁粉、金属锡、氯化亚锡、含硫化合物、金属氢化物、CO中的一种或几种的混合物反应，或者催化氢化制得氨基，其中加氢还原催化剂为镍、钯、氯化钯、钯碳、铂、氧化铂中的一种或几种的混合物；所述无水溶液为C_1-8的低级脂肪醇和/或四氢呋喃、氯化亚砜、N-N二甲基酰胺、二氧六环、乙二醇、丙三醇、二乙醇二甲醚、乙二醇单甲醚、苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、乙醚、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。 

6.根据权利要求2所述的制备坎地沙坦酯的方法，其特征在于：所述环合反应是反应物V在有机溶剂中，在有机酸试剂的催化下，与原碳酸四乙酯反应制得化合物VI；所述有机溶剂包括四氢呋喃、氯化亚砜、N-N二甲基酰胺、C_1-8的低级脂肪醇中的一种或几种的混合物；所述有机酸试剂为羧酸、磺酸、亚磺酸、硫羧酸、芳香族有机酸；所述芳香族有机酸为苯甲酸、水杨酸。 

7.根据权利要求2所述的制备坎地沙坦酯的方法，其特征在于：所述水解反应是反应物VI在无机碱催化条件下水解制得化合物VII，所述无机碱包括NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)₂、Mg(OH)₂、Ca(OH)₂、Sr(OH)₂、KHCO₃、K₂CO₃、Na₂CO₃、CsCO₃中的一种或几种的混合物，水解温度为30-100℃。 

8.根据权利要求2所述的制备坎地沙坦酯的方法，其特征在于：所述酯化反应是反应物VII与环己基1-氯乙基碳酸酯在碘化钾和碳酸钾的存在下反应生成化合物VIII。 

9.根据权利要求2所述的制备坎地沙坦酯的方法，其特征在于：所述四 氮唑保护基进行去保护反应，化合物VIII在低级脂肪醇中进行长时间回流加热醇解，反应时间4-16小时；或在有机酸或/和无机酸的催化下，在一定的有机相中使用低级脂肪醇醇解，回流加热温度40℃-100℃，反应时间2-12小时，其中一定的有机相指的是C_1-8的低级脂肪醇和/或四氢呋喃、氯化亚砜、N-N二甲基酰胺、二氧六环、乙二醇、丙三醇、二乙醇二甲醚、乙二醇单甲醚、苯、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种的混合物。