[发明专利]一种制备坎地沙坦酯的方法有效

专利信息
申请号: 201010105423.1 申请日: 2010-01-28
公开(公告)号: CN101781286A 公开(公告)日: 2010-07-21
发明(设计)人: 祝少良;赵明媚;于华芝;隋宇;纪存朋;李永刚 申请(专利权)人: 青岛黄海制药有限责任公司
主分类号: C07D403/10 分类号: C07D403/10
代理公司: 青岛联智专利商标事务所有限公司 37101 代理人: 崔滨生
地址: 266101 山东*** 国省代码: 山东;37
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摘要:
搜索关键词: 一种 制备 沙坦酯 方法
【说明书】:

技术领域

发明属于药物制剂技术领域,具体地说,涉及一种制备沙坦类高血压药 物坎地沙坦酯的方法。

背景技术

坎地沙坦酯,化学名为(±)-2-乙氧基-1-[2′-(1H-四唑-5-基)[1,1′ -联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-[[(环己基氧基)羰基]氧基] 乙酯。坎地沙坦酯是坎地沙坦的前药,在胃肠道吸收过程中可以完全转化为高 活性的坎地沙坦,后者避免了钙拮抗剂的副作用,增加了循环系统和组织中血 管紧张素II受体水平阻断的专属性和选择性,具有降压平稳,疗效好,安全性 高,副作用小,患者依从性好的特点。它是一种现已上市的非肽类血管紧张素 II受体拮抗药物,由日本武田公司和瑞典阿斯特拉公司共同开发,于1997年11 月首先在瑞典上市,具有良好的市场前景。

目前,坎地沙坦酯的合成方法主要有以下几种:

方法一:

该方法反应路线较长,总收率较低,另外,有较高毒性的反应物叠氮钠、 氯化三丁基锡等参与四氮唑成环过程,不利于生产和劳动保护。

方法二:

该方法直接将含四氮唑基团的中间体接在氨基上减少了部分工艺环节,但 其中起始产物3-硝基-2-酰基叠氮苯甲酸甲酯对热不稳定,受热易迅速分解, 放出大量棕色气体和大量热量,不易储存和使用并且所得到中间体要保证其纯 度,需要经过多次重结晶,生产难度较大,最终总收率较低。

方法三:

该方法路线较长,步骤繁琐,也使用了剧毒遇碰撞易爆炸的叠氮钠,增加了 有毒物质在药品中的残留,不利于工业上的清洁安全生产。

综上所述,目前还没有一种反应路线较短的、不会导致在药品中残留有毒物 质的、提高总收率的制备坎地沙坦酯的方法,

发明内容

本发明提供了一种制备坎地沙坦酯的方法,可以解决现有技术存在的反应 路线较长、易在药品中残留有毒物质且总收率较低的问题。

为解决上述技术问题,本发明采用下述技术方案,

一种制备坎地沙坦酯的方法,包含以下步骤:

其中,X为卤素,R为羧基保护基;

化合物I、2-氨基-3-硝基苯甲酸;

化合物II、3-硝基-2-氨基苯甲酸羧酸酯;

化合物III、N-(三苯基甲基)-5-(4′-卤甲基联苯-2-基)四氮唑;

化合物IV、2-N-[[(2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1,1’- 联苯)-4-基]甲基]氨基)-3-硝基苯甲酸羧酸酯;

化合物V、2-N-[[(2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基](1,1’- 联苯)-4-基]甲基]氨基)-3-氨基苯甲酸羧酸酯;

化合物VI、2-乙氧基-1-[[2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基] (1,1’-联苯)-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸酯;

化合物VII、2-乙氧基-1-[[2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基] (1,1’-联苯)-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸;

化合物VIII、2-乙氧基-1-[[2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基] (1,1’-联苯)-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧基羰氧 基)乙酯;

化合物IX、坎地沙坦酯。

在本发明的上述技术方案中,还具有以下技术特征:反应(1)为酯化反 应;(2)为N-烷基化反应;(3)为硝基还原反应;(4)为环合反应;(5)为水 解反应;(6)为酯化反应;(7)四氮唑保护基去保护反应。

进一步地,所述羧基保护基R为C1-5烷基、芳基,优选为甲基,乙基。

进一步地,所述酯化反应是化合物I在浓硫酸催化下,在相应的有机溶剂 中进行酯化反应,所述有机溶剂是甲醇、乙醇低级脂肪醇和相应的芳基化合物 中的一种或几种的混合物,反应温度60-80℃。

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