[发明专利]一种控释型结肠靶向给药制剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体地说涉及一种新型pH依赖-时间控型结肠靶向给药制剂，特别是涉及一种双层包衣的结肠定位控释片的制备方法，用于制备治疗急慢性溃疡性结肠炎或结肠癌药物的制剂。

背景技术

结肠是消化道疾病的多发部位，溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和结肠癌是常见的肠道疾病。溃疡性结肠炎是一种病因不明的大肠粘膜炎症和溃疡性病变，主要累及直肠粘膜、乙状结肠粘膜，呈连续性非节段性分布，甚至全结肠和末端回肠。临床表现腹痛、腹泻、粘液脓血便、里急后重。急性暴发型死亡率高，慢性持续型迁延不愈，发作期与缓解期交替，对病人的工作质量和生活质量均有较大影响。溃疡性结肠炎在欧美国家发病率较高，患病率约占1‰～2‰(Satsangi J，Parkes M，Louls E，et al.Two stage genome wide search ininflammatory bow eldiesaes provides evidence for susceptibility loci onchromosmes 3，7and 12.Nat.Genet，1996，14(2)：199.)，亚洲国家随着生活水平的提高和饮食结构的变化，近10年发病率呈上升趋势，临床以20～40岁年龄者多见。结肠癌是常见的消化道恶性肿瘤占胃肠道肿瘤的第3位，发病部位多为直肠及直肠与乙状结肠交界处，占65％的结肠癌患者发病多在40岁以后(Boyle P，Langman JS.ABC of colorectal cancer：Epidemiology.BMJ，2000，321(7264)：805～808)。溃疡性结肠炎与结肠癌的发病关系密切，溃疡性结肠炎的病程越长，恶变危险度越高，发病率患病10年以上者，恶变率为1％～5％，患病20年以上者，增至5％～25％，结肠癌在溃疡性结肠炎患者中的比例为3.7％。统计结果表明，溃疡性结肠炎是继肠息肉和腺瘤病之后的第三个结肠癌癌前病变，溃疡性结肠炎患者的结肠癌发病率比正常人群高5～10倍(Solomon MJ，Schnitzler M.Cancer and inflammatery bowel disease：bias，epidemiology，surveillance，and treatment.Word J Surg，1998，22：352.)。

目前，溃疡性结肠炎和结肠癌的治疗主要采取保守的药物治疗。由于病变部位在结直肠局部，通过注射途径给药到达结直肠的药物较少。传统的口服给药制剂(如片剂、胶囊等)口服后，在胃内崩解，药物受胃内容物和pH的影响较大，药物由胃经小肠进入结肠过程中，由于胃酸和肠液环境以及其中各种消化酶的破坏，到达结肠起效的原型药物很少。普通肠溶制剂药物主要在小肠内释放，大部分药物经小肠吸收入血，并且因小肠内各种消化酶的破坏以及首过效应使药物代谢失活，都会使到达结肠段的药物浓度降低，治疗效果不理想。而且普通口服制剂和注射方式给药，由于药物的全身作用导致毒副作用明显。灌肠给药或直肠栓剂给药个体差异较大，药物在结肠内分布不均匀，药物到达的部位仅限于直肠、乙状结肠和降结肠，达不到横结肠和升结肠等位置起效，且使用不便，医务人员工作量大，病人顺应性差。因此，研究能够在结肠定位释药的新型给药系统具有重要的临床治疗意义和广阔的市场前景。

发明内容

本发明的目的在于克服上述缺点，根据pH敏感和时滞原理，提供一种pH依赖-时间控型结肠靶向给药制剂，制剂形式为结肠定位包衣片剂或结肠靶向小丸，该制剂由片芯或丸芯、隔离层和控释包衣层组成，控释包衣层包括内包衣层(时间控释型)和外包衣层(pH敏感型)，片芯或丸芯由主药和药用辅料制成，再用时间控释型内包衣层和pH敏感型外包衣层结肠定位材料进行包衣；所述片芯由10％～70％质量百分比的主药，10％～60％质量百分比的稀释辅料，1％～15％质量百分比的崩解辅料，1％～10％质量百分比的黏合辅料，0.3％～5％质量百分比的润滑辅料组成。所述丸芯一般采用淀粉、乳糖或其它可制成微丸的药用辅料和黏合剂组成；也可以用主药加适当辅料制成丸芯，所述丸芯由10％～70％质量百分比的主药，30％～90％质量百分比的崩解辅料组成。所述隔离层由含聚乙二醇(PEG)4000或PEG 6000作为增塑剂的羟丙甲纤维素(HPMC)构成，其中羟丙甲纤维素(HPMC)在水或乙醇溶液中的质量百分比为30％～95％，增塑剂PEG 4000(聚乙二醇4000)或PEG 6000(聚乙二醇6000)在水或乙醇溶液中的质量百分比为5％～30％。