[发明专利]一种头孢匹胺/苯甲酸钠/碳酸氢钠药物组合物脂质体注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及了一种西药制剂，具体的说涉及到了一种头孢匹胺/苯甲酸钠/碳酸氢钠药物组合物脂质体注射剂，属于医药技术领域。

技术背景

头孢匹胺，其化学名称为：(6R，7R)-7-[(R)-2-(4-羟基-6-甲基-3-吡啶羰基氨基)-2-(对羟基苯基)乙酰氨基]-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸，分子式：C₂₅H₂₄N₈0₇S₂，分子量：612.63，结构式为：

头孢匹胺抗菌谱广，具有良好的药动学特征，对β-内酰胺酶稳定性好，对革兰氏阳性菌有很强的抗菌活性，对包括革兰氏阴性菌在内的细菌亦有广谱抗菌活性，具有完美的平衡性的抗菌谱。适用于由金黄色葡萄球菌属、链球菌属(除肠球菌外)、厌氧球菌属、厌氧链球菌属、大肠杆菌、柠檬酸杆菌属、克雷白氏杆菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、摩根氏变形菌属、假单胞菌属、流感嗜血杆菌、不动杆菌、拟杆菌属引起的各种感染。

中国专利CN1552329A、CN1706387A、CN1823783A公开了一种简单无菌混合的头孢匹胺粉针制剂，其中CN1823783A公开了一种注射用头孢匹胺无菌混合粉针剂的制备方法，其步骤是，在一百级洁净区，相对湿度＜60％，将无菌头孢匹胺、无菌碳酸钠分别粉碎过100目筛；再在一百级洁净区，相对湿度＜60％条件下，先将头孢匹胺无菌分装到20ml的抗生素管制瓶中，按无水物计每瓶1.0g，再将碳酸钠分装到上述管制瓶中，按无水物计每瓶0.2g，加工基胶胶塞，压铝塑盖即得本发明。采用本发明制得的无菌分装产品，收率高，工艺损失少，产品的纯度接近原料药的纯度，制备过程降解少，纯度高。

中国专利CN 101317822A公开了一种头孢匹胺钠冻干粉针，其特征在于将苯甲酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠溶于注射用水中，再向上述溶液中加头孢匹胺酸；然后向上述头孢匹胺酸浑浊液中滴加4％氢氧化钠溶液，调节溶液的pH为6.5-7.3；加活性炭脱色30分钟，抽滤，滤液放入冻干机中进行冷冻干燥，将所得的头孢匹胺钠冻干产品在无菌车间按规格分装即可。

中国专利CN101332188A公开了一种采用超微粉碎技术制备头孢匹胺钠无菌粉末的方法，将头孢匹胺钠经超微粉碎机，通过气流粉碎技术，粉碎成粒径为通过1340目的超微细粉，再进行无菌分装，制得注射用无菌粉末。该方法只是改变了分装过程中的流动性差和复溶慢的缺点，在水溶液中同样会水解氧化，并没有完全改变稳定性差的问题。

上述专利均为传统的制备工艺制得，没有对头孢匹胺实施保护措施，稳定性差，不能满足有效期的质量要求。目前上市销售的头孢匹胺制剂有两种，一种是头孢匹胺和碳酸氢钠等混合分装，一种是直接用头孢匹胺钠原料分装或冻干制得，但是这两种制剂存在一共同特点就是稳定性差，因为头孢匹胺本身对光、热不稳定，长期放置会导致有关物质明显增大，影响了用药的安全性。

显然现有技术没有较好解决头孢匹胺的稳定性问题。因此，对质量优良的头孢匹胺/苯甲酸钠/碳酸氢钠药物组合物的制剂依然存在需求。本发明提供了一种稳定的头孢匹胺/苯甲酸钠/碳酸氢钠药物组合物的注射剂，通过对头孢匹胺进行脂质体包裹，大大提高了头孢匹胺的稳定性，解决了头孢匹胺稳定性差、有效期短的问题，获得了令人满意的技术效果，满足了市场需求。

脂质体(liposomes)最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层泡囊，每层均为脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约4nm，后来将这种类似生物膜结构的双分子小囊成为脂质体。

脂质体研究是当前一个十分活跃的领域，脂质体最早是指天然脂类化合物悬浮在水中形成的具有双层封闭结构的泡囊，现在也可以由人工合成的磷脂化合物来制备。20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用，近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂量等优点。然而脂质体普遍存在容易聚集、融合，导致包封药物泄漏，脂质体的不稳定已成为其制药工业的主要问题，因此需要优化脂质体处方，以获得稳定性优良的脂质体。