[发明专利]喹唑啉衍生物、制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物，以及这类衍生物作为表皮生长因子受体(EGFR)突变体T790M的抑制剂和抗癌剂的应用。本发明还涉及其制备方法，以及一种包含喹唑啉衍生物的药物组合物。

背景技术

癌症被认为是细胞内信号传导系统或信号传导机制的疾病。癌症的最常见病因是一系列的缺损，所述缺损可以是蛋白质的缺损(当其突变时)，或者是对细胞内蛋白质的量的调节的缺损，从而使蛋白过度产生或产生不足。细胞表面受体的突变(该突变通常通过酪氨酸激酶将信号传递到细胞内)可导致激酶在缺乏配体的条件下被激活，并传递事实上并不存在的信号。或者，许多受体酪氨酸激酶可在细胞表面过度表达，导致对弱信号的过强响应。

肺癌是工业国家中导致癌症死亡的首要原因。依据细胞在显微镜下的表现，肺癌被分为两种主要类型，非小细胞肺癌和小细胞肺癌。近80％的肺癌属于非小细胞肺癌(NSCLC)。NSCLC为美国、日本和西欧癌症致死的主要原因，早期患者手术难，且易复发。化学疗法在生存率方面能提供适度的帮助，但是毒性太大，因此迫切需要特异性地靶向涉及肿瘤生长的治疗剂(Schiller JH等，N.Engl.J.Med.，346：92-98，2002)。

表皮生长因子受体(EGFR)被确认为在细胞生长和增殖过程中至关重要的驱动因素。表皮生长因子受体家族由EGFR(Erb-B1)、Erb-B2(HER-2/neu)、Erb-B3和Erb-B4组成。表皮生长因子受体与大部分癌症的疾病进程有关，如肺癌、结肠癌、乳腺癌等。EGFR的过度表达和突变已被明确证实是预后不好的乳腺癌的主要危险因素。此外，已证实该受体家族的所有四个成员均可与该家族的其它成员聚合为异源二聚体，形成信号传导复合物，如果该家族中有一个以上的成员在恶性肿瘤中过度表达，便可导致协同的信号传导作用。

EGFR属于蛋白酪氨酸激酶(PTK)家族，蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶。蛋白酪氨酸激酶在正常细胞生长中起作用。EGFR的过度表达或突变，导致受体在缺乏配体的条件下被激活，使某些蛋白发生磷酸化，产生了细胞分裂的信号。因此，EGFR通过自身酪氨酸激酶的作用，导致了弱信号的过度放大，引起了细胞的过量增殖。

作为潜在抗癌治疗药物的特异性PTK抑制剂倍受关注。目前上市的EGFR可逆性抑制剂的典型代表是2003年上市的吉非替尼(Gefitinib，商品名为Iressa，由AstraZeneca UK Ltd.开发)，2004年上市的埃罗替尼(Erlotinib，商品名为Tarceva，由Genentech，Inc.和OSI Pharmaceuticals，Inc.开发)，和2007年上市的拉帕替尼(Lapatinib，商品名为Tykerb，由GlaxoSmithKline开发)，结构见下文。它们均产生令人鼓舞的临床结果，分别用于NSCLC和乳腺癌的治疗(Sordella R等，Science，305：1163-1167，2004；Pao，W.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，101：13306-13311，2004)。临床研究证明，吉非替尼、埃罗替尼对EGFR发生缺失或点突变(L858R)的NSCLC患者有良好的治疗作用。然而，它们的局限在于患者在接受治疗后产生耐药(Kobayashi，M.等，N.Engl.J.Med.，352：786-792，2005)，使得此类抑制剂在临床上的进一步应用受到限制。现有研究表明，50％的吉非替尼、埃罗替尼治疗后耐药性的产生与EGFR发生二次突变(T790M)相关(Pao，W.等，Plos Med.，2：1-11，2005)，可逆抑制剂失去疗效。

T790M位于EGFR与ATP结合口袋的入口，其边链的大小直接影响EGFR和ATP的结合能力。T790M突变在空间上阻碍EGFR抑制剂与ATP结合位点的作用，增加EGFR对ATP的亲和力，从而使细胞对EGFR抑制剂产生耐药(Cai-Hong Yun等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，105：2070-2075，2008)。

中国专利CN100503580C描述了作为酪氨酸激酶不可逆抑制剂的喹唑啉类化合物，结构通式如下式(a)所示：

中国专利CN1177833C公开了一类取代的间二氮杂萘衍生物，及其在抗肿瘤治疗中的应用，结构通式如下式(b)所示：