[发明专利]20(R)-25-乙氧基-达玛烷-3β,12β,20-三醇及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及20(R)-25-乙氧基-达玛烷-3β，12β，20-三醇及其制备方法和医药用途，具体涉及其在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术：

人参皂苷是人参的主要活性成份，近来的研究表明，人参皂苷经体内或体外代谢产生的次级皂苷表现出很好的肿瘤细胞毒活性，如人参皂苷Rg₃、Rh₂、人参皂苷CK等，它们能诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞调亡等，在肿瘤治疗和预防方面具有很高的药用价值。其中已经上市的抗肿瘤药物有参一胶囊(人参皂苷-Rg₃)，正在研制开发的抗肿瘤药物有人参皂苷-Rh₂和人参皂苷-C-K等。

为了在人参皂苷系列物中寻找高效低毒的新型抗肿瘤药物，由天然皂苷转化而来的次级皂苷、苷元或二者的衍生物成为研究的重点。构效关系的研究结果也表明，次级皂苷、苷元的活性大于多糖苷。

人参皂苷元20(R)-25-乙氧基-达玛烷-3β，12β，20-三醇[20(R)-25-ethoxyl-dammarane-3β，12β，20-triol(简称25EDT)]是原人参二醇(PPD)的衍生物，具有较强的抗肿瘤作用。25EDT及其制备方法和它们的新型抗肿瘤制剂在现有技术中并未见有报道，因此具有重要的开发价值和广阔的应用前景。

发明内容：

本发明所解决的技术问题是提供一个新的人参皂苷元20(R)-25-乙氧基-达玛烷-3β，12β，20-三醇及其制备方法和医药用途，具体涉及其在制备抗肿瘤药物中的用途。

本发明所述的化合物为20(R)-25-乙氧基-达玛烷-3β，12β，20-三醇[20(R)-25-ethoxyl-dammarane-3β，12β，20-triol(简称25EDT)]。

本发明是通过如下技术方案实现的：

本发明所述的化合物的结构如下：

本发明所述化合物可以通过如下方法制备：

A、硅胶层析法：用低级醇提取、大孔吸附树脂纯化后的人参总皂苷，经有机溶剂萃取、硅胶柱层析及反相硅胶柱层析分离后得到；

B、酸水解法：人参总皂苷溶解于低级醇中在超声加温条件下进行酸水解，然后将溶液处理至中性，有机溶剂萃取及硅胶柱层析分离得到；

C、碱水解法：人参总皂苷溶解于低级醇溶液中，用碱金属氢氧化物作为水解试剂进行碱水解，经过酸中和、有机溶剂萃取及硅胶柱层析分离后得到；

D、化学合成方法得到；

E、采用核磁共振光谱法对所得25EDT进行结构鉴定。

所述的酸水解法包括：

酸水解法I：人参总皂苷溶解于低级醇中在超声加温条件下进行酸水解，然后经过碱金属氢氧化物中和，有机溶剂萃取及硅胶柱层析分离后得到；

酸水解法II：人参总皂苷溶解于低级醇中在超声加温条件下进行酸水解，然后加水沉淀，水洗至中性的沉淀经硅胶柱层析分离后得到；

所述的人参总皂苷，是指来自五加科人参属具有达玛烷四环三萜结构骨架的所有植物(人参、西洋参、三七、珠子参、竹节参等)的根、茎、叶、花(蕾)、果实(浆)、种子中及绞股蓝中含有的皂苷类化合物。

所说的低级醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇；有机溶剂为石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、正丁醇之一种或其中2-3种任意比例的混合物；所说的碱金属氢氧化物包括钠、钾和钙的氢氧化物，碱金属氢氧化物的浓度为0.02-9％W/V。

人参总皂苷的水解在酸性水溶液和有机溶剂中在超声条件下进行；其中人参总皂苷的用量10-800g/L；低级醇为甲醇，浓度为1-95％V/V；

酸为盐酸、硫酸、高氯酸、磷酸、草酸、冰乙酸、甲酸，浓度为0.2-9mol/L和它们的饱和酸；

超声条件：频率：20-70kHz；功率：2.4-6KW；时间：1-120分钟；水温15-100℃；

水解后的反应液用氢氧化钠或氢氧化钾中和，使用浓度为0.2-9mol/L；

萃取用的有机溶剂为石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、正丁醇；

柱层析用硅胶粒度为60-800目；

水解温度为：4-100℃，时间1min-5d。

所述的化学合成方法包括：

化学合成方法I：25EDT是采用20(R)-达玛烷-3β，12β，20，25-四醇(简称20(R)-25-OH-PPD)在碱催化下与碘乙烷/无水四氢呋喃溶剂中进行乙基化反应而得；