[发明专利]高纯度1-甲基吲唑-3-羧酸的生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度1-甲基吲唑-3-羧酸的生产方法，属于格拉司琼药物中间体的精制提纯技术领域。

技术背景

盐酸格拉司琼是主要应用于抗癌辅助药物，1-甲基吲唑-3-羧酸为合成该药物的中间体，1-甲基吲唑-3-羧酸的纯度直接影响到最终格拉司琼的纯度以及相关杂质的含量，在欧洲药典中所有规定的杂质中，有2个杂质是由于1-甲基吲唑-3-羧酸不纯所造成的，这2个杂质是1-氢吲唑-3-羧酸和2-甲基吲唑-3-羧酸，能否有效除去1-甲基吲唑-3-羧酸中的这两个杂质非常重要。

US4946966和CN03100765公开了1-甲基吲唑-3-羧酸的制备方法，主要通过1-氢吲唑-3-羧酸N甲基化而成，由于1-氢吲唑-3-羧酸有2个N原子存在，均有机会被甲基化，尽管CN03100765中描述的精制1-甲基吲唑-3-羧酸的方法是10～12倍50％乙醇，但需要2次以上才能达到99.5％以上，2-甲基吲唑-3-羧酸的含量仍在0.25％～0.5％左右。

发明内容

本发明的技术任务是提供一种简便、有效、安全的生产高纯度1-甲基吲唑-3-羧酸方法，从而为制备出高纯度的格拉司琼药物提供高纯度中间体。

发明概述

利用原料1-氢吲唑-3-羧酸N甲基化而得到的1-甲基吲唑-3-羧酸与2-甲基吲唑-3-羧酸的混合物，本发明通过甲酯化的方法将混合物中的1-甲基吲唑-3-羧酸粗品提取出来，方法简单易于操作，得到的1-甲基吲唑-3-羧酸产品。而且同时把不易甲酯化反应的2-甲基吲唑-3-羧酸副产物也提取出来，经过精制而得到高纯度的2-甲基吲唑-3-羧酸。

发明详述

高纯度1-甲基吲唑-3-羧酸的生产方法，包括以下步骤：

(1)由1-氢吲唑-3-羧酸在碱性条件下，和硫酸二甲酯反应生成1-甲基吲唑-3-羧酸和2-甲基吲唑-3-羧酸的混合物；所得混合物中1-甲基吲唑-3-羧酸占约80％，2-甲基吲唑-3-羧酸占约20％。

(2)将步骤(1)制得的混合物在硫酸的催化下，加入甲醇进行酯化反应，其中物料的质量比为混合物∶甲醇∶硫酸＝1∶5～10∶0.25～0.5，反应温度为甲醇的回流温度，反应时间为5～10小时。

反应完毕后，将反应得到的反应液经蒸馏回收部分甲醇，蒸出甲醇50％～70％(以甲醇加入量为基准计)，降温至20-30℃，加水析出固体完全，将析出的固体烘干，将所得固体1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯粗品溶于有机溶剂进行提纯处理，过滤除去未反应物再进行分离，滤液经过蒸馏回收溶剂后，再加石油醚或甲醇(精制溶剂)重结晶，得到较纯的1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯结晶。

(3)将步骤(2)制得的1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯通过常规方法碱水解，水解产物用无机酸酸化得到1-甲基吲唑-3-羧酸粗品，纯度99.95％以上，然后再通过醇精制得到99.98-99.99％的高纯度的1-甲基吲唑-3-羧酸。

优选的，步骤(2)中酯化反应中的物料质量比为混合物∶甲醇∶硫酸＝1∶8∶0.5，反应时间为10小时。这样1-甲基吲唑-3-羧酸反应比较完全而2-甲基吲唑-3-羧酸只有少量甲酯化。

优选的，步骤(2)反应完毕后，蒸出甲醇的量为甲醇加入量的50-55％，更优选的蒸出甲醇的量为甲醇加入量的50％。

优选的，步骤(2)所述加水的量以析出固体完全为基础，一般来说加水的量是甲醇体积的1-3倍，优选水和甲醇的体积比为1∶1，在这一比例下产物可以全部析出，由于甲醇不蒸干，从而减少了碳化或生成副产物的可能。

优选的，步骤(2)所述固体溶于有机溶剂进行提纯处理，所选有机溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷或乙酸乙酯，其中优选二氯甲烷。由于未反应的2-甲基吲唑-3-羧酸和少量的1-甲基吲唑-3-羧酸不溶解而直接被滤掉，滤液经过蒸除有机溶剂(如二氯甲烷)，再加入精制溶剂(如石油醚)重结晶就得到高收率的1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯，重结晶后的滤液通过浓缩可以将1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯再次回收，2-甲基吲唑-3-羧酸甲酯则由于在石油醚中具有良好的溶解性能留在滤液中。所说1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯的精制溶剂可以选用石油醚或甲醇，其中优选石油醚。

步骤(2)滤除的未反应物主要成分是2-甲基吲唑-3-羧酸和少量的1-甲基吲唑-3-羧酸，通过加入醇溶剂进行分离纯化，得副产物2-甲基吲唑-3-羧酸。所述醇溶剂为乙醇、甲醇、乙醇水混合物或甲醇水混合物，优选无水乙醇，用无水乙醇重结晶，可以得到含量在99.5％以上纯度的2-甲基吲唑-3-羧酸。收率95％以上。