[发明专利]阿托伐他汀钙口崩片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备阿托伐他汀钙口崩片的技术，具体是将阿托伐他汀钙采用高分子材 料包裹制备成无味微囊颗粒后制备成口腔崩解片的方法，用于医药技术领域。

背景技术

由于人们生活水平的提高，越来越多的人受到高血脂症(俗称高血脂)的困扰，并且高 血脂的发病有越来越趋于年轻化的趋势，从原来的老年人扩展到35岁左右的中年人。高血脂 非常危险，长期不治疗会导致动脉粥样硬化、脑中风、高血压和冠心病等心脑血管疾病，素 有“无形的杀手”之称。高脂血症也称为血脂异常，主要指总胆固醇TC或(和)低密度脂蛋 白-胆固醇LDL-C或(和)甘油三酯TG增高，其中低密度脂蛋白-胆固醇是导致动脉粥样硬化 的主要因素，降血脂成为治疗高血脂症的一个重要治疗措施。

同其他降(调)脂药物如胆汁酸螫合剂，烟酸类等相比，他汀类药物在降低LDL-C方面 具有良好的耐受性，安全性，有效性。阿托伐他汀钙是全合成、高纯化、高选择性抑制HMG-CoA 还原酶的药物，美国华纳-兰伯特研制，于1997年率先在英国，美国上市，为第三代他汀类新 药。阿托伐他汀钙是目前国内外临床上治疗高血脂的常用药之一，临床验证阿托伐他汀降低 胆固醇的临床疗效明显优于其他他汀类药物，对原发性高胆固醇血症、混合型高脂血症、高 甘油三脂血症、纯合子家族性高胆固醇血症都有明显疗效。

尽管高血脂症的发病有趋于年轻化的趋势，但降脂药主药还是针对老龄患者，特别对于 一些生理功能下降，咀嚼吞咽能力降低或有夜尿症的高龄患者，其服用普通片剂时往往发生 服药困难或夜尿增多等问题。并且从随时随地即可服用的优点出发，开发服用时不用水送的 口腔崩解片也已为市场所需求。

阿托伐他汀钙(Atorvastatin)是白色或类白色结晶性粉末，其结构式为

分子式：C₆₆H₆₈CaF₂N₄O₁₀·3H₂O，分子量：1209.42。它具有高亲脂性，水溶性差，且具 有较强的苦味，对潮湿、光、热和低pH等均敏感，特别在低pH情况下可被降解成内酯。目前 临床上应用的基本上都为普通片，有时存在崩解迟缓、溶出缓慢等问题。也有专利报号采用 高效崩解剂与一定量的表面活性剂十二烷基硫酸钠制成的快速崩解片可以在两分种内崩解、 体外溶出加快(ZL 200610048188.2)。与国产普通片剂相比，进口市售普通片剂立普妥其体 外溶出较快，但其在处方中也添加了表面活性剂吐温80(王静，林阳，陈燕等.国产与进口阿 托伐他汀钙片体外溶出度考察[J].中国药学杂志，2002，37(8)：632.)。

在制备口崩片时如果主药有苦味，一般需加入大量的甜味剂来掩盖药物的苦味，但添加 了大量的甜味剂即使人体感觉开始觉得甜但随后会觉得苦，主要原因在于人体感觉苦味的敏 感之处在于舌根，而且舌根对苦味的敏感性很强(我们对阿托伐他汀钙的苦味阈的研究结果 表明其浓度在30μg/ml时即已有20％的志愿者感觉到苦)，同时大量服用矫味剂对身体有害。 因此有很多学者研究采用包裹技术如物理化学法制备含药微囊、物理法如流化床包衣法制备 微丸或颗粒、喷雾干燥法制备含药微囊和微球等，制备成苦味药物的颗粒后再制成其它制剂。 这些方法中物理化学的方法在实验研究中应用较多，但其生产可行性较差；物理方法大生产 较为可行，但流化床法制得的微丸或颗粒粒径较大，在口崩片应用时可能造成沙砾感；喷雾 干燥的方法制得的粒径较小，在口崩片虽然不会造成沙砾感，但载药量和包封率较低。我们 的实验研究表明采用喷雾干燥技术，在含药量达到10％以上时即已经感到苦味，且包封率高 只能达到34％。

因此考虑到阿托伐他汀钙的苦味、难溶性以及不稳定性等特点，如果能够采用一种方法 制备粒径较小又能掩盖苦味，用于口崩片中不会产生沙砾感，同时后续片剂处方中不需要在 加入糖精钠、阿斯巴甜之类的甜味剂来掩盖苦味，或可根据市场需求添加极少量甜味剂或香 精香料来增加片剂风味，而且其含药量和包封率又可以达到工业化大生产的要求。这样制备 得到的掩味微囊将对其方便患者应用的口崩片剂型的开发打下极好的技术基础。